Ⅱ期肺結節病患者肺功能與影像學進展的性別差異

吳韻琳， 楊文蘭， 馬 俊 ， 陳嫻秋， 馮永紅

(1. 同濟大學附屬上海市肺科醫院肺功能科,上海 200433； 2. 同濟大學附屬上海市結核病(肺)重點實驗室，上海 200433； 3. 同濟大學附屬上海市肺科醫院呼吸科，上海 200433； 4. 同濟大學附屬上海市肺科醫院結核科，上海 200433)

結節病一直被認為是與激素和免疫狀態相關的自身免疫性疾病，而性別可能會由于與之相關的性激素和免疫狀態及反應的不平衡，影響疾病的發病和進展[6-7]。越來越多臨床證據表明，包括哮喘[8]、慢性阻塞性肺病[9]、肺纖維化[10]和肺動脈高壓[11]在內的肺部疾病發病率、死亡率均存在性別差異。有研究報道女性結節病的發病率高于男性，男性與女性患者的比例約為1∶1.4[2,12]，但與女性患者相比，男性結節病患者的相對死亡風險明顯增加(英國∶RR=1.52∶1，韓國∶ RR=1.7∶1)[9,13-14]。然而中國人群中，有關不同性別肺結節病患者確診時肺功能差異和高分辨率計算機斷層掃描(high resolution computerized tomo-graphy, HRCT)影像學的進展情況，目前少見報道。Baughman等[15]以及國內外回顧性隊列研究和橫斷面研究[16-17]中，采用肺功能指標以及HRCT影像學惡化或臨床癥狀惡化作為結節病進展的評估標準。本研究據此使用同一病例數據庫隨訪人群，根據性別進行分組，探討兩組間的肺功能和HRCT影像學進展的差異，旨在結合HRCT和肺功能評價，為臨床醫生評估不同性別結節病患者病情、預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 入選標準 符合2020年根據美國胸科學會(American Thoracic Society, ATS)/歐洲呼吸學會(European Respiratory Society, ERS)世界結節病和其他肉芽腫疾病協會(World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous disease, WASOG)最新制訂的SAR診斷指南[18]： (1) 具有相應的肺結節病的臨床和(或)影像學的特征；病理組織學上顯示非干酪樣壞死性上皮樣細胞肉芽腫；除外有相似的組織學或臨床表現的其他疾病。(2) 有完整的初次住院臨床記錄： 基本臨床資料、肺功能檢查結果、肺部HRCT檢查結果。(3) 同意并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 (1) 初次診斷與末次診斷不符；(2) 確診前有肺癌等肺部手術史或肺結核、肺癌等相關病史；(3) 確診前有激素或免疫抑制劑類藥物治療史；(4) HRCT隨訪少于2次檢測；(5) 隨訪期間的失訪者。為保證結果可比性和基線一致，只納入Scadding分期為Ⅱ期的結節病患者[19]。

1.1.3 Scadding分期 (1) 0期： 雙肺正常；(2) Ⅰ期： 雙肺門淋巴結腫大；(3) Ⅱ期： 雙肺門淋巴結腫大伴肺內浸潤影；(4) Ⅲ期： 僅有肺內浸潤影；(5) Ⅳ期： 肺纖維化。依據上述納排標準，臨床確診結節病患者共427例，最終入組184例，篩選入組流程見圖1。本研究經同濟大學附屬上海市肺科醫院倫理委員會審批(K18-142)。

圖1 SAR患者篩選入組流程圖Fig.1 SAR patients screening flow chart

1.2 結節病進展標準和分組

結節病HRCT進展分組參照2020年Zhao等[16]和Baughman等[15]的標準。HRCT進展分組： (1) 進展組： 隨訪期間內至少2次獨立HRCT檢查證實病灶增加和/或臨床癥狀加重，如肺部結節/縱隔淋巴結增大或數量增多；(2) 非進展組： 確診后至少20個月內HRCT檢查中病灶與上一次比較穩定或改善或/和臨床癥狀減輕，如肺部結節/縱隔淋巴結縮小或減少[15]。進展分組由2位臨床醫生獨立判斷結果一致。對不同結節病性別分組患者確診初期肺部功能和影像學特征進行分析。

Al-Azzawi等[20]發現年齡在55歲(90%的婦女自然絕經)的婦女激素水平發生變化(雌激素減少且雄激素上升)，本研究據此將所有患者分為2組： 年齡≤55歲組和年齡>55歲組，以評價性激素變化對男女患者疾病進展風險的影響。

1.3 觀察指標

采用Master Screen Diffusion肺功能檢查儀(德國Erich Jaeger公司)檢測肺功能指標，包括肺活量(vital capacity, VC)占預計值百分比(VC%pred)、用力肺活量(forced vital capacity, FVC)占預計值百分比(FVC%pred)、第1秒用力呼吸末容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)占預計值百分比(FEV1%pred)、第1秒用力呼氣量占用力肺活量預計值百分比(FEV1/FVC% pred)、最高呼氣流量占預計值百分比(PEF% pred)、最大通氣量占預計值百分比(MVV% pred)、肺總量占預計值百分比(TLC%pred)和一氧化碳彌散量占預計值百分比(DLCO%pred)；隨訪觀察1年后肺功能變化。HRCT觀察肺門、縱隔淋巴結腫大、小結節影、斑片影、胸膜增厚、纖維索條影、磨玻璃影、支氣管改變、胸腔積液、肺動脈高壓、小葉間隔增厚情況；通過門診隨訪以及本院電子信息數據庫獲取SAR患者HRCT影像學的變化情況，記錄患者進展情況。本研究結局為HRCT進展，患者首次出院3、6個月后隨訪，1年后每年1次隨訪。隨訪起點為肺結節病的診斷日期，截止至2021年09月31日，平均隨訪時間(3.48±1.78)年，最短和最長隨訪時間分別為20和129個月，從確診到進展的平均時間為(1.51±1.50)年。其中進展患者有103例(56.0%)，非進展81例(44.0%)。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 SAR患者確診初期影像學特征和肺功能指標的組間分析

表1 男性和女性肺結節病患者的基線肺功能指標的比較

Tab.1 Comparisons of pulmonary function characteristics between male and female group

表1 男性和女性肺結節病患者的基線肺功能指標的比較

分組n年齡/歲VC% pred(%)FVC% pred(%)FEV1% predFEV1/FVC% pred(%)PEF% predMVV% pred(%)TLC% predDLCO% pred(%)男性5545.5±12.390.0±15.589.3±17.079.4(75.6～97.5)99.3±9.7379.4(66.3～93.9)77.4±29.893.8(83.1～102.7)96.7±22.7女性12953.6±8.193.6±17.293.6±17.283.4(80.6～98.4)94.6±7.883.4(93.2～97.2)67.9±21.6101.0(94.4～110.4)96.1±16.8t/U/χ21.234a-1.126a-1.514a3196.0b3064.0b3150.5b1.796a2861.5b0.164aP0.2190.2620.1310.8000.8280.9190.074<0.0010.870

a為t值，b為u值，c為χ2值

表2 男性和女性肺結節病患者基線影像學特征的比較

表3 男性和女性肺結節病患者的肺門和縱隔淋巴結腫大分區的比較

2.2 SAR患者男女性肺功能年變化的比較

對SAR患者按性別進行分組，確診時的肺功能檢測為基線，評估確診(12±3)個月后各指標包括FVC%pred、FEV1%pred和DLCO%pred的變化，小樣本使用自身配對t檢驗進行分析，回顧性資料中1年肺功能缺失的SAR患者不計入比較，結果顯示，男性組和女性組的FEV1%pred、PEF% pred、DLCO%pred3個肺功能指標年變化差異均無統計學意義(P>0.05)，見圖2。

圖2 不同性別患者的肺功能年變化Fig.2 Changes of pulmonary function in one-year between male and female groupA-C分別為男性和女性組患者肺功能1年FVC%pred、FEV1%pred和DLCO%pred的自身配對比較

2.3 性別差異及年齡變化對肺結節病HRCT進展的影響分析

以SAR患者HRCT進展情況作為狀態變量(賦值： 進展=1，非進展=0)，進展時間為時間變量，性別為比較因子繪制Kaplan-Meier生存曲線，結果顯示，1、3、5年的總體進展率分別為27.7%、47.8%和53.3%，男性和女性SAR患者之間的總體進展率差異有統計學意義(P=0.021)，男性1、3、5年進展率分別為21.8%、63.6%、74.5%，高于女性的9.3%、27.9%、39.5%，見圖2D。依據55歲(90%的女性雌激素下降)為截斷點，比較兩個年齡組中不同性別在影像學的進展的差異，生存函數檢驗結果顯示，當年齡≤55歲時，男性1、3、5年進展率分別為28.6%、59.5%、61.9%，高于女性的16.4%、35.6%、38.4%，不同性別的影像學進展率比較差異有統計學意義(P=0.007)；但在年齡>55歲組中，兩組差異沒有統計學意義(P=0.377)。>55歲的女性患者影像學進展風險高于≤55歲女性患者(P=0.041)，見圖3。單因素Cox風險比例回歸模型分析結果顯示，男性患者是結節病患者HRCT進展的危險因素[HR=1.594，95%CI(1.064，2.389)，P=0.024]；在將年齡作為混雜變量調整后，性別作為影像學進展的獨立危險因素差異有統計學意義[HR=1.831，95%CI(1.194，2.809)，P=0.006]。

圖3 按性別分組的Kaplan-Meier生存分析Fig.3 Kaplan-Meier analysis by gender groupsA： 性別分組生存分析；B： 女性患者按55歲分組生存分析；C： ≤55歲患者性別分組生存分析；D： >55歲患者性別分組生存分析

3 討 論

按照患者的性別進行分組，在比較時選取了肺功能檢查中有代表性的預測值百分比和影像學特征等指標。本研究結果顯示，男性組和女性組間TLC% pred差異有統計學意義，確診初期男性的TLC%pred數值顯著低于女性組。肺容量指標TLC%pred是深吸氣至肺總量位時肺內的氣體量，是判斷是否存在肺限制性疾病和疾病嚴重程度的重要指標，男性患者TLC%pred的降低可能提示確診初期胸廓擴張受限、肺總量變小和肺功能更差，應當更加注意肺部監測隨訪與治療。由于是回顧性研究，具有完整、定期肺功能回訪檢查的病例較少，本研究只觀察了2組間的肺功能在第1次入院和1年后的變化情況。男女性患者肺功能指標在1年后變化均差異均無統計學意義，這可能是由于SAR患者1年肺功能數據樣本數量少(尤其男性患者數量只有8例)有關，也可能與隨訪期間糖皮質激素的用藥有關(男性8例均用藥，女性24例中有14例用藥)。

本研究也存在一些不足之處： 本研究初篩的427例SAR患者中排除了門診中失訪和沒有規律進行HRCT檢查的患者，可能會造成選擇偏倚；本研究中患者在1年后進行肺功能檢查隨訪的依從性不高，為保證時間變量的控制，本研究排除了1年(±3個月)肺功能檢查數據缺失的患者，因此會造成部分患者數據的缺失，男性病例較少(僅有8例)；此外，由于治療時間和用藥劑量數據的不完整，本研究沒有進一步對用藥進行分析。

綜上所述，本研究是在SAR發病率較低的亞洲人群中，根據肺功能指標和影像學的進展，綜合評估性別差異對SAR疾病進展影響的一項回顧性隊列研究。本研究結果表明，男性患者基線肺功能指標TLC%pred要低于女性患者；性別可以預測SAR患者影像學的進展風險，且這種進展的性別差異可能與性激素水平的變化有關。雖然缺乏遠期肺功能隨訪的數據，但依然提示，在觀察臨床疾病的進展過程中，監測肺總量等相關肺功能的指標有著重要意義。未來仍需開展大規模的隊列研究，探索性別和年齡對肺結節病的肺功能和影像學進展的影響，為SAR患者的診斷、診治過程的監測提供依據，為預防疾病進展提供參考。