轉換環孢素與英夫利西單抗治療難治性潰瘍性結腸炎的短期療效與臨床結局比較

德吉卓瑪， 楊鵬宇， 張 蕾， 李傳頂， 吳亞玲， 王曉蕾

(1. 同濟大學醫學院，上海 200092； 2. 同濟大學附屬第十人民醫院消化內科，上海 200072)

中-重度潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)和急性重癥UC常以激素靜脈沖擊治療為主，但約30%的患者對激素治療無效[1-2]。目前國內外指南均提出“轉換治療”的概念，認為對于激素治療無效的患者應及時轉換治療方案，即首次轉換治療，轉換治療包括環孢素(cyclosporine, CsA)或英夫利西單抗(infliximab, IFX)治療[3]。國外已進行了大量臨床研究比較CsA和IFX作為轉換治療的療效和安全性，結果表明兩種藥物作為轉換治療的短期臨床療效無明顯差異[4-8]。臨床實踐中往往存在兩種藥物序貫治療的方法，而比較這3種治療方式的有效性及安全性的臨床數據較少。本研究旨在觀察3種治療方式的短期療效及患者結腸切除率，為臨床醫生進行轉換治療方式的選擇提供借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為單中心回顧性隊列研究。連續性選取2014年1月—2020年12月在同濟大學附屬第十人民醫院消化內科住院的成年(年齡≥18歲)中-重度活動性和急性重癥UC患者共256例，其中難治性UC共64例，經納入與排除標準篩選后共有49例患者符合本研究標準。納入標準為： (1) 依照《中國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年·北京)》的標準明確診斷為UC[1]；(2) 所有患者均因激素治療無效(包括激素依賴和激素無反應)而接受轉換治療；(3) 觀察隨訪時間從轉換治療開始至治療后3個月。排除激素治療有效、未行轉換治療、既往接受過與UC相關手術、臨床資料不完整以及參與了與UC相關的藥物臨床試驗或隨訪時間少于3個月的患者。

對所有符合入選標準的接受CSA(和)或IFX誘導緩解治療的49例UC患者的電子病例進行的住院數據的收集，包括性別、確診年齡、病程、病變范圍、激素治療(療程和副反應)、是否合并腸外表現、合并感染以及藥物轉換原因與時間等，實驗室數據包括血紅蛋白、C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、血小板、血沉、血清白蛋白、血清前白蛋白，體質量指數(body mass index, BMI)和內鏡下Mayo評分。

圖1 本研究患者入選流程圖Fig.1 Patient enrollment flow chart

1.2 臨床定義

1.3 方法

1.3.2 療效評估 完全緩解定義為臨床癥狀消失，結腸鏡檢查為黏膜基本正常(Mayo評分≤2，且無子評分>1)；部分緩解指介于完全緩解與無緩解之間的患者，臨床癥狀及結腸鏡表現較治療前有所改善?？傆行Ю龜禐橥耆徑饫龜蹬c部分緩解例數之和。無緩解，即指治療失敗，定義為單用CsA、單用IFX或序貫治療后3個月內臨床癥狀無任何改善(無黏液膿血便次數下降或癥狀加重)，或須行結腸切除術?；颊哂捎贗FX原發失效或繼發失效轉換為其他藥物(例如他克莫司、托法替布等)亦視為誘導緩解治療失敗?！岸唐?早期)”結腸切除術定義為轉換治療后3個月內行結腸切除術者，所行結腸切除術均指標準回腸儲袋肛管吻合術(ileal pouch anal anastomosis, IPAA)。

1.4 統計學處理

3 結 果

3.1 患者一般臨床特征

納入研究的49例患者平均年齡(37.5±13.8)歲，平均病程(4.4±5.3)年，男女比例分別為61.2%(30/49)和38.8%(19/49)。中-重度UC占81.6%(40/49)，全結腸型(E3)占95.9%(47/49)。轉換治療中CsA組11例、IFX組30例和序貫治療組8例,其中CsA-IFX 7例，IFX-CsA 1例。IFX組男性占76.7%(23/30)，其中1例患者合并壞疽性膿皮病，1例患者合并真菌感染，1例患者合并EB病毒感染。CsA組與序貫治療組以女性居多，分別占54.5%(6/11)和75%(6/8)。CsA組中1例患者合并艱難梭菌感染。序貫治療組患者中1例患者在1個月內先使用IFX無效后換用CsA，其余7例皆為CsA無效更換為IFX。3組隊列患者的確診年齡、病程、疾病程度、BMI以及激素使用次數的差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。實驗室指標中的血紅蛋白、CRP、血小板、血沉、血清白蛋白、血清前白蛋白在3組間的差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。表明3組隊列間臨床基線資料具有可比性。

表1 3種治療方式下的難治性潰瘍性結腸炎患者的臨床特征

表2 3種治療方式下的難治性潰瘍性結腸炎患者治療前實驗室指標

續表

3.2 CsA組、IFX組與序貫治療組的療效比較

CsA組和IFX組治療后的內鏡下Mayo評分均較治療前明顯下降(CsA組： 7.55±2.38vs10.18±1.60;IFX組： 5.10±3.73vs9.87±1.72,P<0.01)，但序貫治療的患者治療前后內鏡下Mayo評分差異無統計學意義(9.75±2.19vs8.5±2.98,P>0.05)，見表3。

表3 3組患者治療前后內鏡下Mayo評分的比較

CsA組患者中總有效例數5例，皆達到有效治療；IFX組總有效例數19例，其中治療緩解者9例，治療有效者10例；接受序貫治療的患者總數為3例，皆治療有效。轉換治療3個月后3組難治性UC患者的短期療效及結腸切除率間差異均無統計學意義(P>0.05),見表4。

表4 3種治療方式的短期療效和結腸切除率比較

3.3 影響轉換治療有效率的因素

表5 Logistics回歸分析影響治療有效率的因素

4 討 論

本研究通過比較激素難治性UC患者分別進行IFX、CsA和序貫治療3種治療方式誘導緩解治療3個月后的有效率和短期結腸切除率，表明3種治療方式的短期臨床療效和結腸切除率間均差異無統計學意義，提示序貫治療可能可以作為IFX或CsA初始轉換治療失敗后的治療方案。治療前血小板升高可能是預測治療療效不佳的危險因素。

在提出序貫治療之前，國內外共識已明確表明CsA單藥或IFX可作為激素難治性UC患者初始轉換治療的首選方案[12]。本研究通過比較患者治療前后的內鏡下Mayo評分，發現CsA或IFX治療后患者的Mayo評分較治療前明顯減低，且治療后患者的臨床癥狀均有不同程度改善，表明這兩種藥物均可以有效緩解結腸炎癥，這與大多數的臨床研究結果一致[5]。盡管序貫治療的患者治療前后內鏡下Mayo評分未見降低，一方面可能是接受序貫治療的患者已存在對一種轉換治療藥物無效；另外納入序貫治療的患者例數也較其他兩組少，結果具有一定的偏倚。未來需要更大的樣本量來證實序貫治療的有效性及臨床價值。

結腸切除率是臨床實踐和臨床研究中共同關注的問題，也是重要的臨床結局之一。一項來自西班牙的多中心研究共納入740例急性重癥UC患者，其中377例接受了CsA治療，131例進行了IFX治療，63例進行了序貫治療。結果顯示接受CsA、IFX和序貫療法治療的患者在3個月時的累積結腸切除率分別為13.5%、15.6%和31.7%，3種轉換治療方式療效差異無統計學意義[13]。進行序貫治療的患者早期結腸切除率較高(31.7%)，證實接受序貫治療的患者疾病嚴重程度更高。本研究中CsA組、IFX組和序貫治療組治療3個月時的誘導緩解率分別為45.4%、63.3%和37.5%，短期結腸切除率依次為9.1%、3.3%和12.5%，盡管3種治療的短期有效率和結腸切除率在統計學上差異無統計學意義[13]，但序貫治療組的結腸切除率較其他兩組高。一項薈萃分析納入了10項研究共314例激素難治性UC患者，使用序貫治療的230例患者中193例患者為CsA治療失敗后使用IFX治療，37例患者是在IFX治療失敗后換用CsA治療。使用CsA-IFX序貫治療的患者中，66.8%的患者對治療有反應，41.5%的患者達到了臨床緩解，3個月時的結腸切除率為29.7%；使用IFX-CsA序貫治療的患者中，59.5%的患者對治療有反應，18.9%的患者達到臨床緩解，30%的患者3個月內進行了結腸切除術，對序貫治療的總體應答率為62.4%，緩解率為38.9%[14]，因此建議對不愿接受手術治療和基礎合并癥少的患者，序貫治療可以作為初始治療失敗后的藥物治療方案以替代手術治療。

本研究對影響患者療效的因素做進一步分析發現，血小板計數與轉換治療有效率相關。與血小板計數正常的患者相比，血小板計數越高的患者其治療有效率越低。有研究表明，達到黏膜愈合的UC患者中，與未復發者比較，復發者的血小板計數較高，且血小板計數>25.0×104/μL是復發的重要危險因素[15]。其原因可能是因為UC患者腸道黏膜的微血管內皮功能不全，使活化的血小板在局部聚集形成微血栓[16]，導致腸黏膜缺血壞死，加重炎性反應程度，從而影響UC患者的黏膜愈合，影響療效。因此，血小板計數可以作為評價UC疾病活動性及嚴重性的指標之一[17]，但將血小板作為治療療效的影響因素的研究數據較少。本研究未對治療前后的血小板計數進行比較及分層分析。找到與誘導治療或轉換治療失敗率有關的血小板計數臨界值，以及確定血小板與轉換治療的療效的關系還需進一步研究。但血小板計數作為重要的炎性反應指標，對于評估UC患者的病情、嚴重程度以及預后具有臨床指導意義。

本研究的優點在于補充了國內進行3種轉換治療方案的療效和短期結腸切除率的比較的數據，3組轉換治療間在療效和短期結腸切除率上未見明顯差異。針對CsA使用經驗，本課題組的觀察結果表明其依然可以作為臨床醫生可供選擇的、安全性較好的快速誘導緩解結腸炎癥的藥物。3種轉換治療的療效與安全性對比仍需更大樣本、多中心、前瞻性的對照研究。本研究的局限性在于是單中心、回顧性的小樣本對照研究，隨訪時間較短，尚不能代表中國人群使用該3種轉換治療的療效與臨床結局。

難治性UC的治療在目前依然是臨床面臨的難題，新型藥物的使用效果、不同藥物間的組合與使用順序均需要更多高質量的臨床對照研究。在臨床治療作出決策前，需要綜合考慮兩藥的藥物代謝動力學、患者自身因素和醫師及所在中心的使用經驗，進行個體化選擇治療方案。