催產素調控焦慮情緒及其行為的神經生物學機制研究進展

李雨潔， 葉冰璐， 杜唯佳， 劉志強

(1. 同濟大學醫學院,上海 200092; 2. 同濟大學附屬第一婦嬰保健院麻醉科,上海 201204)

催產素(oxytocin)是一種垂體神經九肽，由下丘腦室旁核(paraventricular nucleus, PVN)與視上核中的神經元產生。近年來，催產素作為神經調質在中樞神經系統中產生的作用逐漸受到關注?，F有研究表明，催產素能神經元廣泛投射至各個腦區，可以對多種社會行為產生影響，如社會認知和母本行為。催產素在中樞神經系統功能的缺陷也與某些精神類疾病的發生發展相關，如疼痛、焦慮、抑郁及恐懼記憶等。

1 催產素對焦慮情緒的調控作用

催產素在人類社交行為和情緒情感中起至關重要的作用。壓力和焦慮會引起催產素的釋放，表明催產素對壓力和焦慮等行為可能具有調節作用。

1.1 催產素的抗焦慮作用

基于嚙齒動物的研究表明，催產素對雌性和雄性小鼠的焦慮樣行為均有一定的改善作用。進一步研究證明，這種調控作用具有一定的性別差異，即在雄性小鼠中，催產素能神經元主要表現為對焦慮樣行為的調控作用，而在雌性小鼠中則主要表現為對社會行為的調控作用[1]。臨床研究也發現，即使催產素的分布存在性別差異，但其對于調節焦慮情緒的潛力毋庸置疑。

1.2 催產素的致焦慮作用

目前，催產素的抗焦慮作用被普遍證實，但也有研究認為其可以產生致焦慮的副作用。Jang等[2]選擇幼年雄性大鼠，通過皮下給藥的方式連續注射催產素3 d后，發現其出現了明顯的焦慮樣行為。與之類似，另一項研究則通過腹腔給藥的方式注射高劑量的催產素(1 mg/kg)，也同樣誘發出了小鼠的焦慮樣行為。Peters等[3]則選擇腦室給藥的方法使用高劑量催產素(10 ng/d)，連續給藥15 d后同樣誘導出了同樣的表型。結合以上研究可以猜測，催產素致焦慮副作用的出現似乎與動物年齡、給藥方式及給藥劑量密切相關。

2 催產素影響焦慮樣行為的神經生物學機制

2.1 催產素調節焦慮樣行為的作用受體

催產素主要作用于兩種受體，分別為催產素受體(oxytocin receptor, OTR)和血管加壓素1a型受體(vasopressin 1a receptor, V1aR)。OTR與V1aR兩種受體高度同源，均為7次跨膜的G蛋白偶聯受體，但功能上略有區別。有研究認為OTR多與積極的情感相關，但V1aR多與壓力、恐懼等消極情感相關。但催產素究竟通過何種受體對何種情緒產生怎樣的調控作用尚無明確定論。

2.1.1 OTR OTR廣泛分布于各個腦區，主要與Gq或Gi偶聯發揮作用。其中，與Gq偶聯的OTR主要分布在中樞神經系統各個腦區，與Gi偶聯的OTR主要分布于外周組織器官。

有研究指出，通過社交隔離誘發出嚙齒動物的焦慮樣行為后，小鼠杏仁核腦區中OTR水平發生下降，但PVN的催產素水平并未出現明顯改變。Han等[4]同樣通過該模型發現了OTR的減少，但V1aR的表達量無明顯減少，所以認為催產素通過OTR發揮了抗焦慮作用，而V1aR并未參與。同時，催產素不僅通過OTR發揮了抗焦慮作用，在建立抑郁模型前提前使用催產素還可以對目標腦區發揮“保護作用”，使目標腦區不再出現OTR數量的下降[5]。除在嚙齒類動物模型中發現的OTR介導抗焦慮功能外，有研究基于人類血液樣本也同樣發現，OTR的功能性表觀遺傳甲基化程度與社交焦慮癥中控制注意的網絡區域內的神經功能耦合減少相關。并且，人類情緒變化中，與焦慮癥相關的特定損傷也與OTR的DNA甲基化密切相關。

2.1.2 V1aR 另有一些研究指出，V1aR也與焦慮情緒密切相關。在雙側杏仁核腦區注射血管加壓素后，小鼠表現出明顯焦慮樣行為，且該行為可以通過腦區注射V1aR拮抗劑來改善。Bielsky等[6]則通過在杏仁核中條件性敲除功能性V1aR改善了雄性小鼠的焦慮樣行為。而在野生型小鼠側隔中過表達V1aR 后，其焦慮樣行為可表現出輕度加重。

2.2 催產素調節焦慮樣行為的作用神經元

催產素通過作用于各種不同類型的神經元來調控不同情緒，但作用于何種神經元與其具體作用的腦區密切相關。其中，對5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)能神經元的調節作用被認為是多種神經精神疾病的基礎。中腦中縫背核是大腦中5-HT的主要來源之一，該腦區中OTR與5-HT能神經元大量共定位。Dolen等[7]敲除了中縫背核中的OTR后，小鼠離體腦片的長時程增強電流明顯減少。在另一項研究中，腦區注射5-HT 2a/2c受體拮抗劑后抑制了催產素的抗焦慮作用。有研究通過給非人靈長類動物獼猴腦內注射催產素后進行尸檢及放射性自顯影檢查后發現5-HT大量釋放，并增加了5-HT 1a受體的可用性。故推測催產素可能是通過OTR促進了5-HT的大量釋放，從而調控焦慮情緒。

此外，催產素對γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)能神經元的作用也對情緒調控有重要影響。催產素受體組成亞基之一為Gnai2，有研究證明，85%的Gnai2 mRNA都與GABA能神經元共定位[8]。杏仁核是情緒調節的重要腦區，接受大量來自膽堿能神經元的投射，膽堿能神經元表達抑制性的GABA神經遞質，所以催產素在杏仁核中大多是通過GABA能神經元投射發揮調控焦慮、恐懼等表型的功能。使用催產素激動劑TGOT被發現可增強中央杏仁核內的GABA能傳遞。同時研究發現，焦慮樣行為模型中，小鼠杏仁核的GABA減少，但在腦區注射催產素后得以改善。除中央杏仁核以外，在大腦其他區域也發現催產素可以通過激活GABA產生的抗焦慮作用。除情緒的調節外，催產素通過對GABA能神經元的調控也可以進一步影響小鼠的社交、成癮等行為。

除5-HT能神經元、GABA能神經元之外，催產素也可以作用于谷氨酸能神經元，其通過阻斷杏仁核內的谷氨酸轉運蛋白誘導出了大鼠的快感缺失及焦慮樣行為。除神經元之外，催產素也可以作用于杏仁核中表達OTR的星形膠質細胞，通過級聯反應激活星膠細胞網絡及周圍神經元，調節焦慮樣行為[9]。

2.3 催產素調節焦慮樣行為的下游腦區

催產素在腦內的投射十分廣泛，其中多個腦區與情緒的調節密切相關，如內側前額葉皮層，中腦中縫背核，終紋床核，中央杏仁核等，見表1。

表1 催產素調控焦慮情緒的下游腦區Tab.1 Brain region of oxytocin regulating anxiety

2.3.1 催產素在前額葉皮層中的焦慮調節作用內側前額葉皮層與情緒的調節密切相關，其中多個腦區接受來自PVN催產素能神經元的投射，如前扣帶皮層(anterior cingulate cortex, ACC)，內側前額葉皮層前緣(prelimbic area, PL)。研究指出，在ACC中局部注射微量催產素后，GABA能中間神經元發生去極化，動作電位增加，從而產生抗焦慮作用，這也與催產素在ACC中對突觸前長時程增強的抑制作用相關[10]。在前邊緣皮層中，催產素發揮抗焦慮的作用同樣依賴GABA能神經元的激活。在產后焦慮樣行為的小鼠PL中注入微量催產素后產生明顯的抗焦慮作用，該作用可以被OTR拮抗劑阻斷。

2.3.2 催產素在杏仁核中的焦慮調節作用 杏仁核是情緒調節的一個重要腦區。有研究以功能性核磁成像為基礎，證明催產素可以對杏仁核自下而上或自上而下產生情緒調控作用[16]。催產素在杏仁核可能是通過作用于OTR發揮功能的，杏仁核中有高密度的OTR表達，研究發現OTR是通過抑制鉀離子內流通道誘導了神經元興奮性改變[17]。杏仁核中近90%的神經元為GABA能神經元，阻斷杏仁核中的GABA受體后，催產素無法繼續發揮抗焦慮作用。除此之外，有一項基于人體的實驗發現，催產素在該腦區發揮的抗焦慮作用與5-HT系統同樣關系密切，該課題組發現，在中樞5-HT信號傳導降低時，鼻噴催產素使杏仁核發生功能轉化的作用明顯降低[18]。

2.3.3 催產素在側隔中的焦慮調節作用 催產素在側隔中發揮的對情緒的調節功能有完全不同的兩種看法。有研究通過化學遺傳激活了該腦區中表達OTR的神經元，發現誘導出了焦慮樣行為，從而進一步發現該腦區表達OTR的神經元是通過向Broca水平支投射抑制性的GABA能輸入來誘導焦慮表型的。這表明催產素受體在側隔中具有一定促焦慮作用[19]。但也有研究通過向側隔內注射催產素，消除了雄性小鼠的社交恐懼樣行為，為催產素治療焦慮癥提供了支持證據。

2.3.4 催產素在中縫背核中的焦慮調節作用 中縫背核中的OTR已被證明具有抗焦慮作用。該腦區中大約一半的5-HT能神經元均有OTR的表達。將催產素注射進該腦區，發現其可以通過5-HT 2A/2C受體來促進5-HT的釋放，從而減少焦慮相關行為。但另一項研究結論與之相反，該研究選擇產后焦慮樣行為的雌性小鼠，敲降中縫背核腦區的OTR后，減輕了其焦慮樣行為[15]。但也有研究證實，中縫背核OTR的缺乏對雄性小鼠的焦慮相關行為沒有顯著影響，但會增強其攻擊性。

2.3.5 催產素在終紋床核中的焦慮調節作用 研究認為，終紋床核中催產素能神經元發揮了促焦慮的作用。Wilckens等[20]發現，前內側終紋床核中OTR的激活引起了社交活動的降低，而對其進行抑制后雌性小鼠的社交焦慮樣行為得到了改善。深入研究發現，中腹側終紋床核中的催產素神經元廣泛投射至前內側終紋床核、下丘腦前部和下丘腦外側部，其激活誘導了小鼠社交壓力引起的社交焦慮行為[21]。

3 催產素的表觀遺傳學調節的作用

3.1 OTR在焦慮情緒中的表觀遺傳學調節

在表觀遺傳學的研究中，大多研究多基于對OTR的探索，主要方式也集中在其受體甲基化產生的影響，且該種變化也被確認與情緒、社會認知等密切相關。已有研究基于不同的表型對OTR的甲基化進行了研究，結果并未得出明確的結論。部分研究認為OTR的甲基化程度越高，其表型更加傾向于負性情緒的表達。首先，有研究發現，在鼠細胞系中，OTR的甲基化與mRNA的表達呈明顯負相關關系[22]。后基于神經性厭食癥患者的臨床研究指出，患者的OTR的差異化基因里，大部分位點的甲基化水平大幅度升高，且這些位點的甲基化水平與患者的患病程度(評價指標為BMI)密切相關。另一項臨床研究中，OTR甲基化的水平在焦慮/抑郁的群體中顯現出了明顯的增加[23]。但也有研究提出另一種看法，認為在焦慮癥相關的特定損傷模式中，OTR DNA的甲基化程度降低[24]。同時，這種甲基化具有一定的時效性，即與環境密切相關，施加壓力時甲基化水平升高，而壓力消失后甲基化水平則會降低[25]，這種變化在產后抑郁的女性中也得到了印證。

3.2 催產素在焦慮情緒中的表觀遺傳學調節

目前，僅有少量針對催產素甲基化的研究。與其受體甲基化作用相似，催產素的甲基化程度與社會認知呈負相關，且同時具有時效性。在母本行為與妊娠期催產素基因位點的動態甲基化變化研究中，催產素的甲基化程度在妊娠早期到中期時減少，直到妊娠晚期才進一步變化[26]。在與情緒相關的研究中，有研究探究了與多種負性情緒相關的壓力性生活事件與催產素基因甲基化的關系，發現壓力性生活事件與平均甲基化狀態以及催產素啟動子區域中單個CpG位點的甲基化狀態顯著負相關，但抑郁嚴重程度與催產素甲基化之間沒有關聯。因此，催產素的甲基化和抑郁嚴重程度似乎沒有直接關聯，但可以推測焦慮/抑郁等情緒失調可能是由于壓力性生活事件導致催產素系統失調引起。同時，催產素的甲基化狀態存在顯著的性別差異，女性的甲基化率高于男性，故推測，在面對負性情緒時，女性與男性相比其催產素的激活程度較低。

4 催產素與神經內分泌系統的相互作用對焦慮樣行為的調控

催產素接受下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的反饋調控，同時HPA軸及其終產物皮質醇的神經內分泌反饋受到壓力的調節。有研究發現，焦慮癥的兒童的基礎HPA軸功能發生下降，Zorn等[27]針對焦慮癥群體的皮質醇水平進行研究發現，患有焦慮癥的女性的皮質醇水平在面對壓力應激時變化較慢，而男性的皮質醇水平則變化較快。同時，催產素也可以對HPA軸進行調節，壓力在促進了催產素的釋放的同時，催產素也可以通過增強HPA軸的負反饋來降低HPA軸的應激反應，從而增強促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin-releasing factor, CRF)誘導的促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hor-mone, ACTH)的釋放。另外，催產素還通過調控GABA釋放以及抑制CRF基因轉錄的共激活因子CRTC3來抑制CRF的表達[28]。同時臨床研究也發現，在催產素和社會支持共存的情況下，唾液皮質醇水平發現降低以應對壓力，并減少了壓力應激期間的焦慮癥狀[29]。

5 催產素對焦慮癥的診斷及治療作用

在臨床研究中，催產素對于焦慮癥的診斷及治療均有重要作用。有臨床研究針對原發性DSM-5焦慮癥的青年的唾液催產素進行分析后發現，分離焦慮癥的青少年的唾液催產素水平明顯降低，提示催產素對分離焦慮的診斷十分重要[30]。催產素與分離焦慮癥的存在以及與兒童分離焦慮的評分也呈正相關關系。同時，在神經性厭食癥患者中，在DSM-5標準下，伴有焦慮抑郁等情緒失調的神經性厭食癥患者出現了明顯的催產素水平下降，故催產素失調對神經性厭食癥患者提質量恢復后仍出現的情緒失調有明確提示意義。另有研究發現，孕婦妊娠晚期催產素濃度與兒童后期情緒障礙有關[31]。目前，鼻噴催產素已被用于臨床治療，結果發現可以有效改善抑郁癥患者的抑郁焦慮癥狀[32]。

6 結 語

催產素不僅在臨床產科中廣泛應用[33]，而且在精神類疾病治療中也發揮越來越多的作用。催產素的兩種受體在其發揮抗焦慮功能中均發揮重要作用。催產素系統也通過廣泛的神經投射作用于不同類型的神經元從而產生對不同表型的調節作用。催產素及其受體的甲基化作為該類分子表觀遺傳學中的主要調節方式，在臨床與基礎科研中均被驗證與焦慮癥密切相關。因此，進一步深入理解催產素在中樞神經系統中的作用，對焦慮癥的治療以及拓展催產素在臨床工作中的應用具有重要意義。