嗜麥芽窄食單胞菌感染患者死亡危險因素的Meta 分析

屈玉華，陳鳳鳴，范潤平

（成都中醫藥大學附屬醫院肛腸科，四川 成都 610072）

嗜麥芽窄食單胞菌（stenotrophomonas maltophilia，SMA）是一種廣泛存在于自然界中的不發酵糖革蘭氏陰性桿菌。近年來，隨著氟喹諾酮類、β-內酰胺類、氨基糖苷類抗菌藥物使用及氣管切開、靜脈置管等侵入性操作的普遍應用，其感染率和臨床檢出率呈明顯升高趨勢，已成為醫院感染中高發病率和高死亡率的致病菌[1]。2017 年CHINET 中國細菌耐藥性監測數據顯示，嗜麥芽窄食單胞菌占檢出細菌的2.87%，占不發酵糖革蘭氏陰性桿菌的11.9%，僅次于鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌[2]。由于其對多種抗菌藥物天然耐藥，給臨床治療和護理工作帶來了巨大困難，其不僅延長患者住院時間，增加住院費用，還會導致患者死亡風險增加[3]。研究顯示[4，5]，SMA 感染患者死亡率可達33.3%～65.1%。早期發現SMA 感染患者死亡危險因素，并及時采取干預措施，對于降低SMA 感染患者死亡率，改善患者預后具有重要意義。雖然國內外學者對SMA 感染患者死亡危險因素進行了探討，但各研究的危險因素存在差異。因此，本研究對國內外SMA 感染患者死亡危險因素相關研究進行系統評價，旨在為臨床工作提供早期預警，以降低SMA 感染患者病死率，改善患者預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①國內外公開發表的關于SMA 感染患者死亡危險因素的文獻；②研究類型：前瞻性或回顧性研究；③研究對象：根據SMA 感染后是否死亡分為死亡組和存活組；④死亡組和存活組有明確的暴露因素，且納入研究至少包括1 項危險因素。

1.1.2 排除標準 ①病例報告、綜述及動物實驗；②無法獲取全文或原始研究中未提供可利用數據；③重復發表的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、CNKI、WanFang Data、CBM 數據庫建庫至2020 年3 月發表的關于SMA 感染患者的死亡危險因素的文獻。檢索方式采用自由詞與主題詞相結合的方式。中文檢索策略為“嗜麥芽窄食單胞菌/SMA”“死亡/病死/預后”“危險因素/影響因素/高危因素/相關因素”等。英文檢索策略為“stentrophomonas maltophilia/xanthomonas maltophilia/pseudomonas maltophilia/SMA”“mortality/attributable mortality”“risk factor/outcome/prognostic factors”等。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2 名研究者獨立完成文題、摘要、全文篩選和資料提取，若遇分歧，則通過討論或與第3 名研究人員協商后解決。資料提取內容包括：文題、作者、發表時間、樣本量、死亡人數、死亡率、死亡危險因素、研究類型、診斷標準等。

1.4 文獻質量評價 本研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進行文獻質量評價，由2 名研究者按照評價標準獨立評價每篇文獻，若意見不同，則通過協商解決或尋求第3 方裁定。

1.5 統計學方法 采用RevMan5.3 軟件對資料進行Meta 分析。若P＞0.1，I2＜50%，則研究間同質性較好，選用固定效應模型進行Meta 分析；反之，則研究間具有異質性，采用隨機效應模型進行Meta 分析。計量資料選擇加權均數差（weighted mean difference，WMD）作為合并效應量指標，計數資料選擇比值比（odds ratio，OR）作為合并效應量指標。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 通過檢索初步得到相關文獻1712 篇，其中中文文獻81 篇，英文文獻1631 篇，按照文獻納入排除標準篩選后最終納入16 篇文獻，均為英文文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻基本特征 納入的研究中有14 篇為回顧性研究，2 篇為前瞻性研究。3 篇文獻來自日本，3篇文獻來自中國，3 篇來自韓國，2 篇來自土耳其，2篇來自法國，1 篇來自巴西，1 篇來自意大利，1 篇來自美國，共包含1449 例患者，其中死亡691 例。納入文獻NOS 評分為5～8 分。13 篇文獻得分≥6 分，3篇文獻得分＜6 分。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 異質性檢驗結果 性別、APACHEⅡ評分、住院時間、Charlson 合并癥指數、SOFA 評分＞6 分、住ICU、感染性休克、MODS、復數菌敗血癥、多菌性感染、急性髓性白血病、中性粒細胞減少癥、造血干細胞移植、糖尿病、惡性血液病、血小板減少癥、貧血、肝臟疾病、再生障礙性貧血、淋巴瘤、皮膚和軟組織感染、腹腔內感染、尿路感染、機械通氣、中心靜脈置管、留置尿管、留置鼻胃管、手術、移植術后、化療、腸外營養、使用免疫抑制劑、碳青霉烯類、氨基糖苷類、β-內酰胺酶類抑制劑、糖肽類抗生素等因素異質性較好（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行分析；年齡、心血管疾病、實體腫瘤、呼吸系統疾病、慢性腎衰竭、肺炎、導管、氣管切開、糖皮質激素治療、喹諾酮類、不恰當的抗生素治療、血液透析、頭孢菌素、復方磺胺甲惡唑等因素存在異質性（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機效應模型進行效應量合并。

2.4 Meta 分析結果 Meta 分析顯示，APACHEⅡ評分、Charlson 合并癥指數、SOFA 評分＞6 分、住ICU、感染性休克、MODS、中性粒細胞減少癥、糖尿病、惡性血液病、血小板減少癥、機械通氣、中心靜脈置管、留置尿管、留置鼻胃管、手術、腸外營養、碳青霉烯類、糖肽類抗生素是SMA 感染患者死亡的危險因素，見表2。

表2 SMA 感染患者死亡危險因素Meta 分析結果

表2（續）

2.5 發表偏倚分析 對Meta 分析納入研究個數≥10個的影響因素進行發表偏倚檢測。本研究對包含性別、住ICU、中性靜脈置管3 個指標的納入文獻制作漏斗圖，結果顯示，性別因素漏斗圖散點分布基本對稱均勻，提示不存在發表偏倚；中心靜脈置管、住ICU 漏斗圖散點分布存在部分不對稱，存在發表偏倚的可能性，見圖2～圖4。

圖2 性別漏斗圖

圖3 住ICU 漏斗圖

圖4 中心靜脈置管漏斗圖

3 討論

近年來，隨著SMA 在世界范圍內的廣泛流行及對多種抗菌藥物的天然耐藥和獲得性耐藥，其已成為醫院感染的主要病原體之一，SMA 耐藥機制多而復雜，主要通過季銨鹽化合物耐藥基因、二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶、多重耐藥外排泵、氨基糖苷類修飾酶等多種機制使細菌耐藥[20，21]。目前，臨床可選擇的治療SMA 的藥物較少，給臨床感染的防控和治療帶來極大困難?；颊吒腥維MA 后預后較差，死亡率極高，Cho SY 等[10]研究顯示，SMA 血流感染患者歸因死亡率可達38.7%，嚴重威脅著患者生命安全。故明確SMA 感染患者死亡的危險因素，積極采取預防措施，對降低SMA 感染患者死亡率具有重要意義。本研究從患者一般情況、原發疾病、感染來源、侵入性操作、治療因素、抗菌藥物使用6 個方面對SMA 感染患者死亡危險因素進行系統評價，旨在為降低SMA 感染患者病死率提供循證依據。

3.1 嗜麥芽窄食單胞菌感染患者死亡危險因素

3.1.1 患者一般情況 本研究Meta 分析顯示，APACHEⅡ評分、CCI、SOFA 評分＞6 分、住ICU、感染性休克、MODS 是SMA 感染患者死亡的獨立預測因素。APACHEⅡ評分、CCI 和SOFA 評分系統是臨床上常用的危重病病情評估系統，廣泛應用于國內外，對判定危重患者病情嚴重程度及預測患者死亡風險具有重要意義[22]。APACHEⅡ評分與死亡率呈正相關，即分數越高，患者病情越重，死亡率也越高[23]。研究顯示[24]，APACHEⅡ評分＞24 分時患者醫院感染死亡率將增加4.892 倍。CCI 是預測急性肺栓塞患者30 d 全因死亡率的獨立危險因素[25]。CCI評分每增加1 分，患者死亡風險將增加1.396 倍[26]。有報道顯示[27]，入住ICU 24 h 內的SOFA 評分是院內死亡的獨立危險因素。因此，對嚴重感染患者應第一時間測定APACHEⅡ評分、CCI 和SOFA 評分，積極采取治療措施并動態監測評分變化趨勢，以改善患者預后。研究顯示[12，28]，住ICU、感染性休克和MODS 是SMA 感染患者死亡危險因素，與本研究結果一致。此類患者病情危重，基礎狀況差，侵入性操作頻繁，各臟器功能嚴重下降，一旦感染SMA，死亡率明顯增高。

3.1.2 原發疾病 本研究表明，與SMA 感染患者死亡相關的原發疾病測量指標包括中性粒細胞減少癥、惡性血液病、血小板減少癥、糖尿病。近年來，血液病患者SMA 感染導致的死亡率呈逐年增加的趨勢，血液病患者多伴有粒細胞減少或缺失，免疫功能缺陷，放化療后的骨髓抑制，廣譜抗菌藥物的使用等，容易引起多次或多部位感染，成為血液病患者常見的死亡原因之一[28]。持續的高血糖狀態有利于SMA 的生長，同時降低患者白細胞的趨化作用、吞噬和殺菌能力，使機體防御功能減退，感染風險增加。

3.1.3 侵入性操作和治療因素 本研究顯示，與侵入性操作和治療因素相關的死亡危險因素包括機械通氣、中心靜脈置管、留置尿管和鼻胃管、手術、腸外營養。機械通氣破壞了呼吸系統的主動防御能力，使呼吸道黏膜纖毛清除功能降低，分泌物不能及時有效的被清除，易造成SMA 持久定植和繁殖，Hotta G等[13]研究表明，機械通氣是SMA 感染患者死亡的獨立危險因素（OR=7.8），與本研究結果相符。中心靜脈導管技術是臨床常用的一種侵入性診療手段，常用于危重患者腸外營養支持、補液、給藥和血流動力學監測等，但其作為合成材料在血清中放置，大量蛋白會在短時間內吸附到導管表面，并形成纖維蛋白鞘，為SMA 提供很好的滋養層，因SMA 受纖維蛋白鞘的保護，可免受抗菌藥物的殺菌作用和對抗吞噬細胞吞噬作用；此外，腸外營養是CVC 感染的良好媒介，高養分的生理環境為細菌的生長繁殖提供了有利條件，易導致導管相關性血流感染的發生，患者死亡率極高。本研究結果顯示，留置胃管與SMA 感染患者死亡相關的合并OR值為2.75，留置胃管易使SMA 沿著胃管逆行向下定植于下呼吸道，同時，留置胃管使患者吞咽和咳嗽反射降低，痰液易淤積，不易清除，肺部感染發生率增加。手術和留置尿管會破壞人體皮膚和黏膜，導致機體防御屏障受損，為細菌入侵提供機會。

3.1.4 抗菌藥物用藥史 與抗菌藥物使用相關的死亡危險因素包括碳青霉烯類抗生素和糖肽類抗生素。SMA 對碳青霉烯類和糖肽類抗生素天然耐藥，研究顯示碳青霉烯類藥物治療SMA 死亡率最高為20%，有效率最低為53.3%[20]。長期暴露于此類抗生素可促進SMA 的生長和加重感染。因此，臨床應根據藥物敏感試驗選擇合適的抗菌藥物，應關閉或盡量縮小細菌“突變選擇窗”，并采用聯合用藥，以便更好地控制細菌耐藥。

3.2 本研究局限性 目前國內外關于SMA 感染患者死亡危險因素的研究文獻不多，導致部分影響因素如簡化急性生理評分Ⅱ、呼吸機相關性肺炎等無法進行有效合并，不能全面評估SMA 感染患者死亡的危險因素，分析結果在一定程度上存在局限性；本研究的檢索語種為中文和英文，可能存在選擇偏倚；部分影響因素指標的文獻數量較少，無法明確其與SMA 感染后死亡的相關性。因此，建議今后開展更多高質量的前瞻性研究進一步明確SMA 感染患者死亡的危險因素。

本研究Meta 分析顯示，APACHEⅡ評分、留置中心靜脈導管、MODS、SOFA＞6 分、置鼻胃管、Charlson 合并癥指數、機械通氣、中性粒細胞減少癥、腸外營養、留置尿管、手術、使用碳青霉烯類抗生素和糖肽類抗生素、糖尿病、感染性休克、血小板減少癥、惡性血液病、住ICU 是SMA 感染患者死亡危險因素的獨立危險因素。臨床醫護人員可參考本研究結果，加強對SMA 感染患者的評估與管理，采取科學的預防措施，改善患者預后，降低其死亡風險。