域外典型國家藥品使用環節仿制藥替代促進政策的經驗及啟示

任曉悅 顏建周 丁瑞琳 邵 蓉

中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心 江蘇南京 211198

仿制藥是指與原研藥質量和療效一致的藥品,與原研藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。仿制藥替代是指在保證仿制藥與原研藥質量和療效一致的情況下,通過研發注冊、上市準入、臨床使用以及上市后監測等環節各項措施的共同作用[1],實現以價格較低的仿制藥替代價格較高的原研藥進行臨床使用[2]。仿制藥替代具有重要的經濟和社會效益。首先,仿制藥替代不僅可以降低患者個人用藥費用,其普遍使用還能節省高額醫保資金,減輕社會醫療負擔,提高藥品可及性[3];其次,為保證仿制藥具有可替代性,仿制藥行業市場準入將更為嚴格,有助于提升仿制藥質量和制藥行業的整體發展水平,同時仿制藥市場競爭更加充分,這也會使制藥企業意識到依靠低技術壁壘的仿制藥無法滿足其獲利和發展的需求,高難度仿制藥和新藥研發才是長久發展的關鍵,從而更快地進入轉型升級階段,促進制藥行業高質量發展[4]。

由于歷史、觀念及技術等因素,中國早期并未對仿制藥實施嚴格的質量標準,導致仿制藥缺乏競爭力,患者對仿制藥認可度較低,原研藥即使專利到期依然能夠保持較高的價格。[5]為促進仿制藥替代、降低患者的用藥負擔,我國于2016年開始推行仿制藥質量與療效一致性評價,旨在全面提高仿制藥質量和市場競爭力;在仿制藥提質增效的基礎上,加快推動終端使用,惠及大眾[6],在采購、臨床使用及醫保支付等環節采取了藥品集中帶量采購(以下簡稱“集采”)、規范醫生處方行為、政策宣傳教育、優先納入醫保目錄、完善醫保支付標準等一系列措施,降低仿制藥價格、提高藥品可及性,使得仿制藥替代率明顯升高,客觀上促進了仿制藥替代使用[7]。然而在實踐過程中,仿制藥替代使用暴露出諸如醫生處方權受限、缺乏真實世界數據支撐、患者用藥選擇變少等問題,部分地區還出現患者自費二次換購原研藥等情況,其根本原因是藥品使用環節仿制藥替代促進政策尚不完善,忽略了醫患偏好和換藥帶來的風險,導致醫患雙方滿意度下降,甚至主動采取規避措施,削弱了政策執行效果。

仿制藥替代是各國為降低醫療費用普遍采用的策略,如美國、英國早在20世紀七八十年代就開始探索仿制藥替代相關舉措以控制醫療成本。[8]在此過程中,也曾面臨著醫患接受度低、仿制藥替代過程缺乏科學合理性、仿制藥替代缺乏真實世界研究證據等問題,并在實踐中逐步探索解決方法,完善了仿制藥替代促進政策。本文通過探究域外典型國家在藥品使用環節的仿制藥替代促進政策,分析借鑒國外經驗,結合我國仿制藥替代使用中存在的問題,為完善我國藥品使用環節仿制藥替代促進政策提出建議。

1 典型國家仿制藥替代促進政策的經驗介紹

為促進仿制藥替代使用,域外國家經過不斷探索形成了“接受仿制藥—科學合理替代—持續反饋與改進”的思路:首先,通過仿制藥信息宣傳教育、征求醫患主體意見提高公眾對仿制藥的認知度和接受度;其次,基于風險分類替代和信息指南指導保障替代過程的科學合理性;最后,通過真實世界數據研究,基于用藥的數據反饋持續改進仿制藥替代措施,從而提高醫患滿意度,促進仿制藥安全、合理替代。

1.1 提高醫患對仿制藥的認知度和接受度

早期一些國家對仿制藥的質量和療效普遍持懷疑態度[2 ,9],公眾對仿制藥的不了解、不信任會影響對仿制藥的接受度,部分強制性仿制藥替代政策還會降低公眾滿意度,阻礙仿制藥替代相關政策的實施,有研究指出在臨床實踐中對仿制藥質量的不信任以及難以改變患者的用藥偏好是實施仿制藥替代的首要挑戰[10],因此,促進仿制藥替代首先要提高公眾對仿制藥的認知度和接受度。

1.1.1 加強仿制藥替代宣傳教育

在仿制藥替代過程中,醫生患者對仿制藥的不了解、不接受是許多國家都曾面臨的障礙,向公眾提供充分的信息可以幫助其提高對仿制藥的認知,有助于提升公眾接受度和滿意度,為此各國通過多種方式進行宣傳教育。例如:美國利用公共傳媒手段向公眾傳達仿制藥替代信息,通過在其食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FAD)官網上發布仿制藥替代的咨詢信息,在地鐵、廣場以及藥房等人群聚集處張貼仿制藥相關的海報,在互聯網媒體發布與仿制藥替代安全有效性相關的視頻廣告等,提高患者對仿制藥的接受度。[2]日本要求地方政府成立醫藥學專家小組,通過舉辦研討會、分發小冊子等方式面對面宣傳,推動仿制藥在基層民眾中的替代使用。[11]

1.1.2 構建仿制藥信息供應系統

丹麥、日本等國家還為有需要的人提供了通暢的信息獲取渠道。丹麥藥品協會通過構建“藥品簡介”數據庫[12],供醫生和患者對相關藥品進行查詢,該數據庫還提供具有相同療效的其他藥品的價格對比,以便醫患選擇藥品;同時還會定期發布研究報告,面向醫生推薦高質量仿制藥。與之類似,日本仿制藥協會也建立了一個仿制藥信息供應系統,由協會、企業提供仿制藥的信息,供有需要的患者、醫護人員等進行查詢,快速響應醫患信息需求。

1.1.3 征求多方主體的意見進行仿制藥替代

大部分國家認為仿制藥替代的決策權不應把握在單方主體手中,要求在進行仿制替代時綜合考慮醫生、藥劑師和患者/監護人的意愿,如美國、日本及德國等大部分歐洲國家主要通過學會倡議及立法保障仿制藥替代過程中相關主體尤其是醫生提出意見的權利,提高公眾對仿制藥替代促進政策的滿意度。例如,考慮到抗癲癇藥多為窄治療指數藥品,仿制替代存在極大的不確定性,美國針對該類藥物的臨床替代要求在進行仿制藥替代時需征求主治醫生的意見,并取得患者或監護人的同意。美國神經病學會[13]、美國癲癇學會[14]等均提出在替換抗癲癇藥物時,應當征求主治醫生的同意;美國部分州通過立法限制抗癲癇藥的仿制藥替代,如夏威夷州、伊利諾伊州、田納西州等均規定禁止藥師在未征得處方醫生和患者/法定監護人同意前進行抗癲癇藥物的仿制替代。

日本則是通過修改處方樣式為醫生、藥師提供更多仿制藥使用的選擇機會。[11]日本國民健康保險于2008年修改處方樣式,要求如果醫生拒絕仿制藥替代則需在空白處簽字并說明理由;如醫生未拒絕,則由藥劑師確定患者服藥史和仿制藥使用意向并決定仿制藥替代與否。該舉措將仿制藥的選擇權交給了藥師和患者。

另外,德國也通過法律法規明確生物仿制藥的替代應尊重醫生和患者的意見。生物藥物的分子大小差異大、結構復雜、制備工藝要求高、不同批次之間質量穩定性較低等原因[15]使得仿制藥替代存在較大的不確定性,因此德國聯邦聯合委員會(Gemeinsame Bundesausschuss,G-BA)在2020年藥品指令(AM-RL)的修訂中于第40a條指出在進行生物仿制藥替代時,醫生應告知患者其原因,尊重患者的知情同意權;如果考慮到患者的個人情況和疾病狀況不適宜變換藥品的,醫生可以根據自己的判斷不進行變更。[16]

1.2 提高仿制藥替代的科學合理性

由于患者自身特點及藥品特殊性等差異,部分情況下仿制藥替代存在安全風險,例如癲癇、心血管疾病的治療藥物很多屬于窄治療指數藥品,仿制藥替代產生的劑量或血藥濃度的微小變化都可能引起治療失敗或嚴重不良反應,且新上市的仿制藥往往缺乏臨床使用經驗,臨床安全性和有效性證據不足,無差別的仿制藥替代缺乏科學性和合理性。因此,英國、德國等國家通過風險管理、替代指南等方式指導仿制藥的科學合理替代。[17]

1.2.1 依據風險管理理念引導仿制藥替代

對不同用藥風險的藥品采取差異化替代策略是保障仿制藥替代安全性的重要方式。丹麥學者Saedder E A[18]利用德爾菲法對臨床上容易因不合理用藥導致嚴重不良反應的藥物進行風險分層分析,將這些藥物分成低風險、中風險和高風險三大類(表1),風險越高的藥物對患者造成傷害的可能性就越大,以此可以提示醫生和患者注意不同藥物的用藥風險。

表1 按風險高低進行分類的藥品品種

英國、德國等基于風險管理理念、依據風險大小對仿制藥替代實施分類管理。以替代風險較高的抗癲癇藥物為例,英國人用藥品委員會(Commission on Human Medicines,CHM)根據治療指數(有效劑量與毒性劑量之間的比較、溶解度和吸收性)將其分為三類[19],即替代風險高、中等風險和相對安全的藥品,要求權衡風險和收益進行分類替代,并對不同類別給予不同的替代建議(圖1),幫助處方醫師和患者決定是否可以進行仿制藥替代,以保障用藥安全。

圖1 抗癲癇藥物風險分類及替代原則

1.2.2 通過信息指南指導仿制藥替代

歐盟國家面對公眾對仿制藥的質疑與困惑,制定了信息指南用以提供仿制藥的專業信息,指導仿制藥的替代使用,從而實現科學合理替代。歐盟針對生物仿制藥的替代使用分別為患者和專業醫務人員制定了相關指南,面向患者的信息指南清楚的解釋了生物藥物及生物仿制藥的概念、生物仿制藥的研發和批準、供應和安全性信息、使用注意事項及該藥品信息獲取途徑等;面向醫生和藥劑師的指南則提供生物仿制藥使用的科學性和監管法規方面的參考信息,包括采取哪些措施保障患者用藥的安全性、如何查詢藥品生物相似性比較研究評估報告、生物藥品互換性和可替代性等內容。[20]德國G-BA也為生物仿制藥的替代制定了兩套指南,一套為醫生提供有關如何轉換的詳細信息,另一套為藥劑師提供直接替代的生物仿制藥的正面清單。[21]

1.3 加強真實世界數據研究與反饋

為確保仿制藥替代的安全性和臨床等效性,仿制藥上市后仍需要對其進行真實世界研究,并基于研究結果的反饋持續改進仿制藥替代措施,美國、歐盟、日本等都對藥品使用后安全研究做出了規定。以美國為例,為保證仿制藥能夠真正替代原研藥,FDA基于真實世界數據對發現安全風險或不等效問題的藥品進行安全問題跟蹤調查(Tracked safety issue,TSI),以評估仿制藥的可替代性,并根據反饋的結果調整替代建議。[22]

首先,對于已上市仿制藥,FDA通過不良事件報告系統對上市后藥物使用中所有的不良事件進行監測,FDA對收到的不良事件進行初步評估,確定是否有進一步審查的必要;根據評估結果,FDA對可能存在嚴重安全問題的藥品啟動安全問題跟蹤調查,重新評估藥品的風險效益狀況,該調查由跨學科團隊進行,評估內容包括仿制藥產品申請提交的數據和信息、不良反應報告情況及對藥品進行實驗室檢測等。最后,根據調查結果采取相應的處理措施,對存在不等效性的仿制藥做出更改橙皮書中治療等效性評級、調整替代建議的決定,制藥企業需要在6個月內重新提交數據證實其產品的生物等效性或主動退出市場,否則FDA可依法撤銷其上市批準。

2 我國目前仿制藥替代使用過程中存在的問題

仿制藥的替代使用是受政策影響較大的環節之一,我國自2018年開始實施藥品集采,中選品種多為過評仿制藥,大批過評仿制藥以較低的價格進入醫院,到達患者手中,減輕了群眾藥費負擔[7],我國總體用藥質量也大幅提高[23]。但是通過文獻研究和對醫生的訪談發現,在臨床實際操作中仍存在醫患對仿制藥信心不足、替代缺乏科學合理性、臨床使用缺乏真實世界數據支持等問題,影響了仿制藥替代效果。

2.1 醫患對仿制藥替代信心不足

由于我國醫藥監管并未對仿制藥實施嚴格的質量標準、仿制藥企業研發能力較弱、仿制水平較低等原因[24],早期國內仿制藥質量參差不齊。盡管目前仿制藥一致性評價工作正穩步推進,我國仿制藥質量已有大幅提升,部分研究也證明仿制藥與原研藥具有等效性[25],但短期內無法完全扭轉仿制藥“療效差”的觀念,公眾對仿制藥普遍信心不足。一項對中國居民仿制藥認知的研究表明,社區居民對仿制藥及仿制藥一致性評價的概念了解程度不高,僅有25%的受訪者同意仿制藥可替代原研藥的觀點,在有高膽固醇血癥/冠心病/高血壓病史且仿制藥和原研藥均使用過的患者中,有一半受訪者認為原研藥使用感受更好。[26]而一項對醫生和藥劑師的調查表明大部分專業人士對仿制藥替代持積極態度,但在安全有效性方面,仍有約1/3受訪者對于仿制藥與原研藥的臨床等效性及仿制藥替代使用持中立態度。[10]

目前,我國仿制藥替代促進政策僅利用政策規范要求醫生和患者在臨床用藥中將原研藥替換為仿制藥,未考慮醫患主體的使用偏好和意愿,在此情況下,患者在醫療機構買到的通常是集采中選仿制藥,當患者出于對仿制藥的不信任或服藥后自覺療效不佳等原因希望使用原研藥時,可能會在其他醫療機構或藥店再次自費購買,不僅會增加藥費支出,重復購藥還會造成藥品浪費,違背了仿制藥替代的初衷。

2.2 替代過程缺乏科學合理性

藥品集采政策實施之后,很多醫療機構采取了較為強硬的管理措施,將中選品種使用任務量分解到具體科室,并對醫生設置考核指標,部分醫院還要求在完成約定采購量之前優先或必須開具中選品種。[27]這種“一刀切”管理政策使得藥品一經中選,該醫院相關疾病領域的患者幾乎全部換用中選仿制藥,忽略了患者特點、病情嚴重程度及藥品特殊性等差異[28],影響替代的科學合理性,繼而影響用藥安全。以兒童患者為例,兒童各器官對藥物的敏感程度較成人不同,仿制藥與原研藥的微小差異可能造成兒童強烈的反應,訪談中醫生提到某些兒童患者換用仿制藥后不良反應概率增加。

另外,盡管對沒有一致性評價支撐的生物類似藥胰島素更強調尊重臨床選擇,但多數非原研胰島素缺乏臨床使用數據[29],又沒有臨床指南等指導用藥工具,不同患者用藥有效性和安全性仍有待驗證,盲目替代同樣會影響仿制藥替代的科學合理性。通過訪談也了解到醫生主要憑借自身用藥經驗進行仿制藥替代,對部分缺乏臨床使用經驗和指南依據的仿制藥,醫生往往會面臨用藥選擇困惑,無法確保仿制藥替代的合理性。

2.3 仿制藥替代缺乏真實世界數據研究

隨著仿制藥一致性評價和鼓勵仿制藥研發上市政策的推行,越來越多仿制藥通過質量和療效一致性評價,并經集采進入醫院,其中部分藥品雖然通過了一致性評價,但缺乏真實世界數據支持。在用藥過程中也發現部分患者換藥后出現病情復發、不良反應發生率升高等問題,治療風險大大增加,威脅患者用藥安全。[30]例如:部分高血壓患者服用降壓藥后發生血壓波動大、皮膚瘙癢、胃腸道反應等不良反應,要求換回原研藥;在訪談中也有醫生反映臨床治療中存在癲癇患者換用仿制藥后病情控制較差、癲癇發作等情況,只能換回原研藥。但目前的仿制藥替代措施缺少對仿制藥與原研藥療效和安全性真實世界數據研究的工作程序和評估調整機制,往往難以及時發現仿制藥可能存在的臨床等效性、安全性問題,使得仿制藥替代過程存在較大的用藥風險。

3 域外經驗對我國仿制藥替代使用的啟示

3.1 將醫患主體的意見納入仿制藥替代決策

我國藥品使用環節仿制藥替代促進政策尚未將醫患群體的意見納入考慮范圍,醫患群體是仿制藥替代政策的執行者和受益者,醫生愿意開處方、患者愿意使用,仿制藥替代才能真正落地。為確保仿制藥替代持續、穩步推行,建議我國借鑒美、德的做法,通過法律法規、指南等形式明確仿制藥替代過程中將醫患群體的意見納入考慮范圍,并根據我國實際情況采取具體措施。

建議我國借鑒日本的做法,在優先選擇仿制藥替代的前提下,賦予醫生決定仿制藥不替代的權力,同時保障患者得到解釋和選擇不進行替代的權利,提高用藥合理性和醫患滿意度。醫生是臨床用藥的主要實施者,有豐富的臨床經驗和專業能力判斷患者個人或疾病狀況是否適宜換用仿制藥,醫生與患者的溝通是仿制藥替代使用的驅動因素之一[31],因此,在默認同意的基礎上可允許醫生根據患者的個人情況和疾病狀況做出替代調整建議,對于大部分可替代的,由醫生向患者解釋說明情況,而少部分醫生判斷不可替代的則需要在處方中注明不可替代并說明原因;由于大部分普通患者對藥品的專業認知不足,更多是出于用藥習慣、個人偏好以及醫生的指導選擇藥品,缺乏對仿制藥替代的專業判斷能力,因此,當患者對仿制藥替代有疑問時,應當先由醫務人員進行解釋,對于堅持使用特定品牌藥品的患者應當尊重其選擇。

另外,除了在仿制藥替代使用時規定征求醫患意見,受歐盟國家通過制定指南指導生物仿制藥替代的啟發,還可在臨床指南中納入醫患偏好信息。指南是指導臨床用藥的重要工具,通過指南可以有效指導用藥,醫患對仿制藥替代的選擇偏好同樣可以通過指南予以考慮?？赏ㄟ^醫藥相關學會、高校等研究醫患群體對不同品牌藥品的價值判斷與選擇偏好,直接將結果納入臨床指南的制定,更高效地將醫患意見納入仿制藥替代決策。

3.2 基于風險建立仿制藥替代規則

目前,我國仿制藥替代主要針對集采中的過評藥品采取了較為強硬的替代措施,隨著未來集采范圍的擴大,藥品種類和涵蓋疾病范圍會進一步增加,用藥風險也會上升。為保障仿制藥替代科學合理性,可借鑒英國基于風險分類替代的思路,建議我國基于風險管理理念進行仿制藥分類替代,進一步明確仿制藥替代規則。

建議衛生部門與藥監部門聯合組織臨床專家和藥學專家對疾病及藥品進行風險評估,根據風險大小確定替代原則:對于替代風險較大的疾病(如癲癇等)或藥品,不建議治療過程中進行仿制藥替代;對于中等風險的疾病或藥品,由醫生決定能否進行替代使用,并需要征得患者或監護人的同意;對于替代風險較小的疾病或藥品,則鼓勵進行仿制藥替代。

3.3 加強仿制藥可替代性真實世界數據研究和監測評估

仿制藥一致性評價只能證明仿制藥與原研藥具有生物等效性,其臨床等效性仍有待研究。目前我國已經進行了部分藥品的可替代性評估,在第一批集采中選品種落地使用之后,國家醫保局組織20多家醫院選取了第一批集采中選的14個過評仿制藥品種聯合進行臨床療效和安全性真實世界數據研究,證明了仿制藥與原研藥的臨床等效性[25],但我國仍缺乏類似美國的常態化仿制藥質量和替代效果評估體系。

因此,建議我國借鑒美國的安全跟蹤調查機制,建立常態化的仿制藥可替代性監測與評價工作機制,及時發現問題并根據評價結果調整替代策略?？捎伤幈O部門建立專門的工作組負責處理仿制藥替代相關的安全問題。借助我國不良反應監測體系,當發現可能存在的問題時,及時對不良事件進行溯源,搜集更多相關藥品的使用數據,初步評估問題的普遍性和嚴重性;經初步評估發現存在不等效性或嚴重安全性問題的,則應組織醫藥學專家進行專項研究,并與國家藥品檢驗機構合作,對仿制藥的質量和可替代性進行重新檢驗與評估。若最終結果為不等效,則應剔除出集采、調整該藥品替代建議,并根據研究結果進行用藥說明書的調整,問題嚴重者應退出市場。

3.4 加強仿制藥信息公開和政策宣傳力度

持續推進仿制藥信息公開和政策宣傳,是提高公眾對仿制藥認知與信心的重要方式。在宣傳教育方面,我國已采取了一些措施,例如在DCE官網設置仿制藥一致性評價工作解答專欄、在藥品外包裝及說明書上對過評仿制藥進行標注提示,但目前我國公眾對仿制藥的認識依然有限。建議借鑒美國、日本、丹麥等的宣傳教育方式,進一步加強政策宣傳力度,拓展仿制藥信息獲取途徑。一方面,可通過舉辦仿制藥宣教研討會、在人群聚集的公共場所投放廣告、在醫療機構及藥店分發宣傳單頁等方式,進一步普及過評仿制藥安全有效性知識,增強公眾對仿制藥的信心;另一方面,可借鑒丹麥和日本建立仿制藥信息系統的做法,暢通信息獲取渠道,除及時在官網披露信息外,可結合我國情況,借助微信公眾號等形式,針對醫患群體建立更簡單、更方便的數據庫,便于醫生和患者查詢仿制藥信息及與原研藥價格療效的對比信息。

4 結語

在臨床使用環節,目前我國仿制藥替代的動力主要在于集采指標的完成,同時通過通用名開具處方、及時納入醫保目錄等措施保障患者可順利獲取仿制藥并得到醫保報銷,在此過程中對醫生和患者意見的參考較少,也使得仿制藥替代過程中出現用藥不合理、安全風險增加及醫生患者滿意度低等問題;相較之下,域外國家通過征求醫患主體替代意見、基于風險建立替代原則、加強真實世界數據研究、構建仿制藥信息供應系統等多種方式鼓勵引導仿制藥的替代使用,有效促進了仿制藥替代,可以給我國完善仿制藥替代促進政策提供參考。

作者聲明本文無實際或潛在的利益沖突。