治療胃潰瘍中藥的用藥規律及作用機制探究

堯梅香，李慧麗，王誠遠，*，朱曉娟，秦巧莉，聶少平

（1.江中食療科技有限公司，江西 九江 332020；2.九昌醫藥公司，江西 南昌 330006；3.南昌大學食品科學與技術國家重點實驗室，江西 南昌 330046）

1 前言

胃潰瘍是一種常見的消化潰瘍疾病，具有普遍性和多發性的特點。其發病原因可能是幽門螺桿菌感染，加上胃酸和胃蛋白酶等的刺激，進而導致粘膜基層組織受到損害，常發生于胃部的胃竇和賁門等處[1]。西醫治療胃潰瘍的主要用藥包括：抑酸藥、保護胃粘膜的藥和抗生素等，具有及時性且效果較好的優點，但是副反應及復發率也較高[2]。

中國傳統醫學將胃潰瘍劃為“胃脘病”范疇。大量的研究顯示，中醫藥在治療胃潰瘍中具有獨特的優勢，不僅療效令人滿意，而且可以明顯降低疾病的復發率及不良反應[3]。但是，已有的文獻中，所采用數據庫較為單一，且缺乏對中藥治療胃潰瘍的作用機制分析。本文基于現代信息手段對治療胃潰瘍的中藥用藥規律和潛在作用機制進行了分析與討論，希望能為今后胃潰瘍的食療、臨床用藥及新藥研發提供參考。

2 材料與方法

2.1 文獻數據分析研究

2.1.1 文獻數據來源 本文的數據主要來源于中國知網、萬方和維普數據庫，檢索時間為建庫伊始至2021 年6 月；檢索關鍵詞包括“中藥”、“胃潰瘍”、“消化性潰瘍”、“用藥規律”、“數據分析”等。

2.1.2 納入標準 所選取的文獻中所分析的治療胃潰瘍的處方應多余50 張。處方應用對象應為人，對人的年齡和性別等數據不做要求。

2.1.3 排除標準 排除科普類、處方用于動物實驗，文獻資料不完整的文獻。

2.1.4 對文獻中所列處方及數據進行人工整理和輸入。中藥的規范名稱統一參考《中藥學（第九版）》（鐘贛生，中國中醫藥出版社）[4]，如清半夏、姜半夏、法半夏統一為半夏，炙甘草統一為甘草，炙黃芪統一為黃芪，元胡統一為延胡索等。文獻篩選、資料提取、中藥名稱標準化、中藥錄入和數據分析等均由兩人完成，一人錄入，一人核查，以保證數據的準確性。

2.1.5 數據統計與分析 利用Microsoft Office Excel 整理數據并分析中藥的使用頻數、性味、歸經等；運用IBM PSS Modeler 18.0 軟件中的Apriori 算法進行關聯規則分析[5，6]，設置前項支持度最小值≥0.8，置信度最小值≥1.0，最大前項數為3。

2.2 網絡藥理學研究

2.2.1 數據庫與相關軟件

文中使用的數據庫及其用途和相關網址見下表：

2.2.2 胃潰瘍靶點

通過TCMSP 數據庫篩選治療胃潰瘍中藥的活性化學成分，選取參數為口服利用度OB≥30%，類藥性DL≥0.18[7]。通過Uniprot 在線數據庫（限制物種為Homo Sapiens）中藥的作用靶點。通過Gencards和Drugbank 數據，收集胃潰瘍作用靶點。

2.2.3 治療胃潰瘍中藥與疾病網絡圖構建

通過Venny 數據庫收集藥物和疾病的共有靶點。將獲得的中藥、成分和共有靶點導入Cytoscape3.7.2軟件構建網絡圖。后通過STRING11.0 數據庫進行靶點互作分析。

2.2.4 共有靶點GO 和KEGG 富集分析

采用Metascape 在線數據庫對中藥和胃潰瘍的靶點進行GO 和KEGG 富集分析，全部流程依據《網絡藥理學評價方法指南》[8]，并做可視化圖。

表1 數據庫名稱、網址及用途

3 結果與討論

3.1 文獻數據分析結果與討論

3.1.1 中藥用藥頻次

治療胃潰瘍的高頻中藥（頻次≥10 次）分別是半夏、甘草、白芍、黨參、茯苓、延胡索、白術、陳皮、黃芪、柴胡、黃連、白及、蒲公英、三七、砂仁、香附、枳殼和海螵蛸。它們主要以補虛藥、理氣藥、清熱藥和止血藥為主，說明臨床上治療胃潰瘍應以補脾益氣、疏肝理氣為主，兼以活血化瘀止痛和清熱化濕等法，這是中藥治療這類疾病的常規做法[9]。

3.1.2 治療胃潰瘍中藥特點

治療胃潰瘍中藥以溫性、寒性藥物最多，平性、熱性藥物次之；五味以辛性藥物占比最多，苦、溫、甘和寒性藥物占比次之；歸經方面，歸脾經藥物最多，胃經、肺經、肝經和心經次之。臨床上不僅采用治療脾、胃經的中藥治療胃潰瘍外，還運用歸肺、肝經等中藥，符合傳統中醫藥的辯證論治及整體觀念[10，11]。傳統中醫理論認為，脾為土、肺為金，培土生金，采用甘草和黨參等中藥，臨床效果更好；肝主疏瀉，肝為木，木克脾土，柴胡等中藥入肝、脾經，有益木扶土，起到疏肝健脾之功效[1]。

3.1.3 高頻中藥關聯規則分析

關聯分析可以挖掘中藥之間的潛在關系。通過軟件建模，設定參數（支持度≥80%，置信度≥100%，最大前項數為3），得到符合要求的中藥組合63 項，其中2 味藥組合12 項、3 味藥組合30 項、4 味藥組合21 項?！鞍胂?白芍”、“黨參-甘草”、“半夏-甘草”、“半夏-黨參”“半夏-甘草-黨參”“黨參-半夏-茯苓-甘草”、“黨參-柴胡-茯苓-甘草”、“黨參-半夏-白芍-甘草”、“柴胡-半夏-茯苓-甘草”、“黨參-半夏-茯苓-柴胡”和“黨參-半夏-柴胡-甘草”等組合支持度最高。圖1 是代表治療胃潰瘍中藥的關聯網絡圖，連線代表相互關聯，粗細代表關聯程度的強弱。從圖中可以看出，甘草、半夏、白芍、柴胡、黨參及茯苓等中藥密切關聯。

圖1 治療胃潰瘍中藥的關聯規則網絡圖

3.1.4 治療胃潰瘍中藥聚類分析

通過聚類分析（圖2）中可以看出，甘草、黨參、半夏、茯苓、柴胡和白芍等是治療胃潰瘍中藥的核心成分。具體來看，方劑主要分為3 類組合：（1）甘草-黨參-半夏-茯苓-柴胡，是半夏瀉心湯、柴胡疏肝散的化裁；（2）白芍-陳皮-香附，是白芍甘草湯、涼血清腸散和香蘇飲的化裁；（3）海螵蛸-三七-白及-黃芪-蒲公英，是烏甘散、黃芪建中湯的化裁。傳統方劑不僅是胃潰瘍治療的傳統藥方[12]，而且其作用也已被現代研究證明[2]，如甘草次酸可加快胃粘膜上皮細胞修復[13]；海螵蛸可中和胃酸，從而減輕胃酸對胃粘膜的損傷[14]；藥材白及的多糖能保護胃粘膜[15]；吳茱萸具有治療胃潰瘍的作用[16]；延胡索[17]和黃芪甲苷[18]可抑制胃酸分泌，減輕胃粘膜的損傷，加快胃潰瘍的修復；三七總皂苷能抑制炎癥反應，保護胃粘膜[19]等。

圖2 治療胃潰瘍中藥的聚類分析樹狀圖

3.2 網絡藥理學分析結果與討論

3.2.1 治療胃潰瘍中藥主要活性成分、靶點及關系分析

選取中藥組合“白芍-黨參-半夏-甘草”進行網絡藥理學分析。根據設定的閾值進行篩選，結果顯示，甘草有效活性成分88 個，對應1379 個藥物靶點；黨參有效活性成分18 個，對應209 個藥物靶點；半夏有效活性成分12 個，對應143 個藥物靶點；白芍有效成分9 個，對應117 個藥物靶點。

通過Uniprot 數據庫共得到1848 個藥物靶點，去除重復后得到252 個。通過疾病數據庫查詢，獲得胃潰瘍相關靶點蛋白601 個。通過Venny 軟件取藥物靶點蛋白和胃潰瘍靶點蛋白，得到80 個共有靶點。后通過Cytoscape 構建了中藥-成分-靶點的可視化網絡圖（圖3；A1 代表半夏和白芍的共有有效活性成分；B1 代表半夏和黨參的共有有效活性成分；C1代表甘草和白芍的共有有效活性成分，詳見表2）。

圖3 中藥-活性成分-靶點的網絡圖

表2 治療胃潰瘍中藥有效成分表

3.2.2 靶點蛋白互作網絡分析

通過在線STRING 數據庫對80 個共有靶點蛋白進行蛋白互作分析。根據degree 值≥7 篩選共有靶點，共得到35 個關鍵靶點（表3），包含STAT3、JUN、TP53、TNF、MAPK3 和IL6 等 眾多常見靶 點。研究表明，抑制JAK2/STAT3 信號通路的激活，降低STAT3 的磷酸化水平，能調節炎癥因子的水平，減輕炎癥反應，提高胃粘膜的防御功能，促進胃粘膜的修復，進而保護胃粘膜[20]。JAK/STAT 信號通路與慢性萎縮性胃炎[21]及胃癌[22]的發生發展密切相關。TP53 是胃粘膜炎癥反應相關蛋白，其表達升高會引發胃潰瘍；同時，它還能通過細胞周期而調節細胞生長和增殖[23]。TNF 是炎癥反應起始因子，會激活其它炎癥因子如IL-6 等因子的釋放，并引起中性粒細胞的活化，加重細胞炎癥，進而形成胃潰瘍[24]。

表3 治療胃潰瘍中藥作用核心蛋白

3.2.3 GO 生物功能注釋及KEGG 通路富集分析

借助Metascape 數據庫資源，開展中藥治療胃潰瘍的GO 和KEGG 通路富集分析。結果（圖4上圖）表明關鍵靶點主要涉及生物過程（Biological process）。主要包括：無機物應答生物過程（response to inorganic substance）、脂多糖應答過程（response to lipopolysaccharide）、細胞死亡正向調節過程（positive regulation of cell motility）、活性氧代謝過程（reactive oxygen species metabolic process）以及凋亡信號通路（apoptotic signaling pathway）等。

圖4 治療胃潰瘍中藥關鍵靶點GO 分析（上圖）及KEGG 富集分析（下圖）。

KEGG 分析結果發現，中藥治療胃潰瘍涉及多種信號通路，如癌癥、AGE-RAGE、HIF-1、NF-κB 及鈣信號通路等（圖4 下圖）。有研究發現胃潰瘍大鼠胃內的HIF-1 的表達明顯升高，說明胃潰瘍的發生發展與HIF 密切相關[24]。再者，在研究復方黃連湯治療胃潰瘍的機制中，發現了AGE-RAGE 和HIF-1等信號通路[25]。

4 結論

本文基于數據挖掘分析了治療胃潰瘍中藥用藥規律及可能的作用機制，發現中藥治療胃潰瘍的作用機制存在多成分、多靶點和多通路的特點。但是，本文相關的中藥網絡藥理學研究仍然僅限于已發表的數據，仍然存在數據資源有限等問題，后續仍需要繼續跟蹤及開展相關藥理實驗驗證工作。