主觀認知下降及輕度認知障礙患者默認網絡的靜息態fMRI研究

韋懿宸, 梁玲艷, 黎曉程, 張清萍, 段高雄, 劉 穎, 鄧德茂

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是最常見的癡呆類型,約占癡呆患者的60%～80%[1],在美國已成為第六大死因[2],而截至2022年其已成為我國的第五大死因[3],臨床上以認知功能的漸進性、不可逆性損害為主要特征[4]。部分AD患者會先后經歷主觀認知下降(subjective cognitive decline,SCD)和輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)兩個階段,最終演變為癡呆。默認網絡(default mode network,DMN)是AD最早發生損害的腦網絡,其中以后扣帶回(posterior cingulate cortex,PCC)最先受累[5],甚至在可檢測到淀粉樣斑塊之前就已出現了損傷,進而引起級聯網絡故障,最終導致廣泛的腦網絡異常[6]。本研究應用靜息態功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)數據,探索SCD和MCI的DMN功能連接變化,揭示AD疾病進程中DMN功能連接的演變規律,以期為AD的早期診斷提供影像學依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2016年4月至2017年12月共155例研究對象,其中SCD患者35例,MCI患者88例,健康對照(healthy controls,HC)者32名。MCI患者來自廣西中醫藥大學第一附屬醫院及廣西中醫藥大學第一附屬醫院仁愛醫院,HC者及SCD患者來自南寧市多個社區、老年活動中心的中老年人群。本研究經廣西中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審查批準[批號:2016(009)],所有受試者簽署知情同意書。

1.2神經心理學量表評估方法 采用簡易精神狀態量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、臨床癡呆量表(Clinical Dementia Rating,CDR)、總體衰退量表評估總體認知功能。采用聽覺詞匯學習測驗(auditory verbal learning test,AVLT)的延遲回憶以及再認、動物詞語流暢性測驗(animal fluency test,AFT)、波士頓命名測試-30條(30-item Boston naming test,BNT)、連線測試(shape trails test,STT)分別評估記憶、語言、注意/執行三大認知域。采用老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale,GDS)評估抑郁情況。

1.3納入標準

1.3.1 MCI組納入標準 參照Albert等[7]及2006年《中國防治認知功能障礙專家共識》[8]:(1)年齡55～75歲;(2)以記憶障礙為主訴,且有知情者證實;(3)其他認知功能相對完好或輕度受損;(4)日常生活能力不受影響;(5)沒有達到癡呆診斷標準;(6)排除其他可引起腦功能衰退的系統疾病;(7)總體衰退量表評分為2～3分,CDR評分為0.5分,記憶測查分值在年齡和教育匹配對照組1.5標準差(standard deviation,SD)以下且MMSE 24～27分,MoCA≤22分,GDS<10分。

1.3.2 SCD組納入標準 基于Jessen等[9]和Edmonds等[10]對SCD的定義選擇了以下標準:(1)年齡55～75歲;(2)認知下降的主訴,或由知情者報告的認知下降;(3)總體認知檢查正常,MoCA>22分,MMSE>27分,CDR=0分;(4)3個認知閾均正?；騼H有1個認知閾的1項測試異常(>1 SD),或者其中2個不同的認知閾各有1項測試異常(>1 SD);(5)排除了MCI患者。

1.3.3 HC組納入標準 (1)年齡55～75歲;(2)無記憶下降主訴;(3)標準神經心理學測試結果正常。

1.4排除標準 (1)有晚期、嚴重或不穩定的其他疾病,如肝臟、腎臟等嚴重原發性疾病;(2)嚴重的聽力、視力障礙者,不能配合評估;(3)腦器質性疾病及精神病病史;(4)其他可以導致腦功能紊亂的疾病;(5)納入前應用過其他可能引起認知功能變化或者心、腦、腎等重要器官衰竭藥物的患者;(6)磁共振檢查禁忌證;(7)左利手與雙利手。

1.5設備與方法 采用西門子Magnetom Verio 3.0T MR成像儀和西門子標準EPI功能頭線圈進行數據采集,行全腦常規序列掃描,除外腦器質性病變,后行3D-T1WI序列及T2加權血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent,BOLD)脈沖序列掃描。采集過程中,受試者閉眼,取仰臥位,佩戴耳塞以減少設備噪聲的影響,使用海綿固定頭部,避免頭動造成偽影。3D-T1WI序列掃描參數:重復時間(repetition time,TR)/回波時間(echo time,TE)=1 900 ms/2.22 ms,視野范圍(field of view,FOV)250 mm×250 mm,層厚1 mm,分辨率256×256×168,翻轉角度9°,層數176。T2加權BOLD脈沖序列掃描參數:軸位掃描,TR/TE=2 000 ms/30 ms,FOV 240 mm×240 mm,層厚5 mm,分辨率64×64,翻轉角度90°,層數31。

1.6數據預處理及DMN構建方法 在Matlab平臺上應用統計參數圖(SPM8)和靜息態功能磁共振數據處理助手(Data Processing Assistant for Resting-State fMRI,DPARSF)軟件進行數據預處理:(1)圖像格式轉換成NIFTI格式;(2)去除前5個數據點;(3)時間校正和頭動校正;(4)圖像配準到蒙特利爾神經學研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)標準空間中;(5)對fMRI數據作去線性漂移和濾波處理。選擇PCC作為種子點,對其進行功能連接分析。首先提取種子點的平均響應時間序列,將其與大腦其他體素的時間序列進行相關分析,計算出每一個配對子的Pearson相關系數,采用Fisher′Z變換將得到的相關系數轉化為近似高斯分布,得到種子點與全腦體素的功能連接網絡。

2 結果

2.1三組臨床資料比較 三組性別、年齡、GDS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。三組教育年限、MMSE評分、MoCA評分比較差異有統計學意義(P<0.05)。MCI組教育年限少于SCD組,MCI組MMSE評分、MoCA評分低于HC組和SCD組,差異均有統計學意義(P<0.05)。HC組和SCD組AVLT再認、AFT、BNT、STT-A比較差異無統計學意義(P>0.05),AVLT延遲回憶、STT-B比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組臨床資料比較

2.2SCD、MCI患者DMN功能連接變化情況

2.2.1 SCD組DMN功能連接變化情況 與HC組比較,SCD組DMN功能連接出現異常(見表2):雙側前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACC)的功能連接降低(見圖1),右側額下回的功能連接增強(見圖2)。

表2 與HC相比SCD功能連接異常的腦區

雙側ACC(亮色)與PCC功能連接下降

右側額下回(亮色)與PCC功能連接增強

2.2.2 MCI組DMN功能連接變化情況 與HC組比較,MCI組DMN出現廣泛的功能連接異常(見表3):雙側海馬(hippocampus,HIP)及海馬旁回(parahippocampal,PHIP)、右側額上回/左側ACC、部分右側顳中回(middle temporal gyrus,MTG)/角回的功能連接降低(見圖3);右側中央前回、雙側島葉/雙側額下回、右側中扣帶回/右腹側ACC、右側補充運動區、左側小腦的功能連接增強(見圖4)。

表3 與HC相比MCI功能連接異常的腦區

雙側HIP、PHIP、右側額上回/左側ACC、部分右側顳中回/角回(亮色)與PCC功能連接下降

右側中央前回、雙側島葉/雙側額下回、右側中扣帶回/右腹側ACC、左側小腦、右側補充運動區(亮色)與PCC功能連接增強

2.2.3 SCD組與MCI組DMN功能連接的差異 SCD組與MCI組DMN功能連接未能得出有統計學差異的結果。

3 討論

3.1研究表明AD患者靜息態下DMN的活性與淀粉樣蛋白沉積相關[11],DMN也容易受到tau蛋白的影響,其所含腦區與tau病理聚集的腦區相重疊[12]。PCC作為DMN的重要節點之一,是AD疾病進展中較早出現病理改變的腦區之一[5],隨后將影響到PCC的功能。PCC與工作記憶密切相關,PCC功能的改變可能導致工作記憶障礙[13]。本研究發現,SCD及MCI患者DMN亞區與PCC之間存在功能連接異常,神經心理量表評分發現SCD、MCI患者的記憶測試得分低于HC組,這一結果表明,在DMN中,PCC與其他腦區的連接異?？赡茉斐闪嘶颊哂洃浟Φ南陆?。

3.2本研究進一步分析發現,兩組患者ACC與PCC的功能連接下降。這與Ibrahim等[14]研究結果相似。PCC與ACC之間的功能連接似乎在高級皮層(有意識的)和基礎皮層(潛意識的)形成了一個關鍵環節,用于感情調節和自主狀態維持[15]。在自閉癥患者中也發現了PCC-ACC的功能連接降低,這種異常連接被認為是影響了自閉癥患者的自我參照過程和情感調節過程[16]。這或許可以解釋存在“擔憂”的SCD患者更容易發展為MCI或AD,因為在其客觀記憶受損之前,其腦部PCC-ACC的功能連接已經出現了異常,即記憶異常之前,可能已經出現了焦慮的情緒改變[17]。因此,SCD患者“擔憂”感的出現,可能是由于PCC-ACC功能連接減弱導致的。

3.3除了ACC,MCI組還出現雙側HIP及PHIP、部分右側MTG/角回的功能連接減弱。HIP及PHIP是內側顳葉(medial temporal lobe,MTL)的一部分,被認為是情景記憶的關鍵部位之一。Sorg等[18]的研究認為MCI患者PCC、左側HIP的活動減少與PCC-HIP的功能連接的下降有關。本研究結果與Yan等[19]在對遺忘型MCI的研究中發現DMN腦區活動減低的腦區大部分重疊,其研究還發現HIP-PCC的功能連接下降與患者AVLT評分降低相關,而MTL-PCC直接的功能連接降低是源于MTL的功能改變。雖然病理改變與功能連接的因果關系在這兩項研究中是相反的,但Sorg等[18]認為腦區間的功能連接減弱是導致局部腦區功能異常的原因,而Yan等[19]則認為是局部腦區功能異常繼而導致的相關腦區間功能連接的降低。局部腦區功能下降和腦區間功能連接下降的因果關系是一個有待深入研究的問題。但是,仍然可以看出PCC、HIP的功能連接或是局部的功能異常,可能可以作為診斷MCI的影像學標志之一。角回是參與情景記憶檢索和回憶的重要腦區,Yang等[20]發現AD及遺忘型MCI患者左側HIP-角回的功能連接下降,經重復經顱磁刺激對角回進行刺激后,患者的認知功能得到改善。與此同時,Wang等[21]基于多參數靜息態fMRI的研究表明,角回的靜息態功能連接的變化在受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析中表現最佳,能有效預測AD。因此,DMN功能連接的下降與患者認知功能的下降密切相關。

3.4本研究還發現了與PCC功能連接增強的腦區,SCD組位于右側額下回,MCI組位于右側中央前回、雙側島葉/雙側額下回、右側中扣帶回/右腹側ACC、右側補充運動區、左側小腦,這些區域主要集中在前額葉腦區及島葉。前額葉對處理工作記憶非常重要,還對記憶的維持、注意力的控制發揮重要作用[4]。多數研究將這種變化歸結于腦功能代償的一種表現。Min等[22]基于腦功能局部一致性(regional homogeneity,ReHo)分析,同樣發現遺忘型MCI患者中央前回、額下回等區域的ReHo增強。Behfar等[23]基于腦區體積變化及圖論分析表明,MCI患者中央前回、額中回等腦區雖然局部萎縮,但其與認知相關的腦區功能連接增加,提示該現象可能是代償機制作用的結果。在本研究中,這種連接增強的表現在SCD患者中僅出現在右側額下回,而MCI患者出現在雙側額下回,可能是因為MCI患者的記憶功能低于SCD患者,所以需要更多前額葉的功能連接增強,代償記憶力的下降。另外,MCI還表現出雙側島葉與PCC的功能連接增強。有研究表明島葉與情緒的產生和調節密切相關[24],其在DMN和中央執行網絡[24]的激活之間的切換中起著關鍵作用。Byun等[25]對孤立性快速眼動睡眠行為障礙患者的腦功能連接研究發現,此類患者島葉-楔前葉功能連接下降與MoCA評分,尤其是延遲回憶的評分相關,并提示這種變化可能是早期認知能力下降的生物標志物。因此,筆者猜測雙側島葉-PCC的功能連接增強可能是對MCI患者記憶下降作出的代償。相似的,Lin等[26]研究發現左側島葉、左額下回的激活增加,可能可以對抗AD病理機制對老年人的記憶功能的損害,對老年人的記憶功能起到保護作用,即代償AD病理機制對記憶造成的損害,以彌補患者記憶力功能的下降。

3.5最后,在對比SCD與MCI的組間差異時,本研究沒有發現存在功能連接差異的腦區,與以往研究[27]結果相悖,或許是因為本組SCD患者所處疾病階段比較接近于MCI,但并未達到MCI診斷標準。提示在今后的研究中,可以對SCD進行分層研究,以得到更準確的診斷。結合MCI組DMN功能連接異常的腦區在SCD基礎之上更為廣泛,間接提示SCD出現了廣泛的DMN功能連接異常,且具有與MCI相同的變化趨勢,表明SCD是介于MCI和正常老年人之間的中間階段。

綜上所述,基于種子點的功能連接分析方法,本研究發現SCD及MCI患者的DMN功能連接出現了異常,且不論是功能連接降低或者是增強,MCI的異常腦區范圍均在SCD的基礎上更加廣泛。DMN功能連接的下降為解釋患者認知功能的下降提供了影像學證據,而功能連接的增強可能是對認知功能下降的代償,且這種代償隨著SCD向MCI進展在一定范圍內逐漸增多,從影像學角度證明了SCD是處于MCI和正常老年人之間的中間階段。