未經治療的帕金森病患者全腦靜息態功能磁共振成像的分數低頻振幅研究

龔 濤, 程衛玲, 陶 娜, 曾 瀛, 羅文明, 王櫻花, 周福慶

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一種較為常見的老年性退行性病,盡管經過多年的不斷探索,其病理生理機制仍不是很清楚[1]。黑質(尤其是致密部)及黑質-紋狀體通路的病理改變能部分解釋患者的典型臨床癥狀,如靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及異常步態[2-3]。但這些處于生化水平的病理改變并不能對PD患者產生明顯的腦形態或結構改變。因此,MRI常規序列不僅無法診斷PD,也不能準確解釋患者的臨床癥狀。隨著多模態MRI掃描和分析技術的發展,如鐵敏感成像、神經黑色素敏感成像、黑質自由水成像和T1加權成像可分別捕獲鐵沉積、標記多巴胺能神經元、反映神經變性或炎癥、標記體積變化/腦萎縮,為PD疾病進展提供較為可靠的生物標志物[4-5]。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)可通過建立的神經元活動和血流動力學聯系,反映疾病在腦結構變化之前的腦功能變化。例如,PD患者存在雙側輔助運動區、左殼核、左前運動皮層和左頂內側回低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)降低,而右側頂回的ALFF升高[6-7]。但這種靜息功能指標和臨床病情分級(如Hoehn-Yahr分級)之間的關系并不十分清楚。為此,本研究采用能夠有效抑制生理偽影的分數低頻振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation,fALFF),計算、比較PD患者和健康對照組的典型頻段(0.01～0.1 Hz)、Slow-5亞頻段(0.01～0.027 Hz)和Slow-4亞頻段(0.027～0.073 Hz)fALFF值,探討PD患者大腦自發性活動特點及其與臨床病情分級之間的關系,為理解PD患者大腦內源性功能活動與臨床嚴重程度的關系提供影像學依據。

1 資料與方法

1.1臨床資料 本研究為前瞻性研究,研究方案已通過宜春市人民醫院倫理委員會審查(2020106號),所有受試者在研究前均簽署知情同意書。招募2020年4月至2022年6月在我院神經內科就診但尚未接受治療的PD患者33例(PD組),其中男性22例,女性11例,年齡48～81(69.03±8.97)歲。同時招募年齡、性別相匹配的健康志愿者34名作為健康對照組,其中男性15名,女性19名,年齡40～76(67.5±15.5)歲。PD組和健康對照組的年齡、性別比較差異均無統計學意義(P>0.05)。所有PD患者依據《中國帕金森病的診斷標準(2016版)》[8]進行臨床診斷,完成PD的Schwab-England量表及Hoehn-Yahr(修正)量表的評定。Hoehn-Yahr(修正)分級量表中位數[PD組:0.60(0.50,0.80)]表明患者平均處于帕金森中期,Schwab-England量表中位數[PD組:2.50(2.00,3.00)]表明患者存在一定的依賴性,但可完成大部分的日常工作。納入標準:(1)符合PD診斷標準且未經正規治療者;(2)臨床資料完整且能完成MRI檢查;(3)年齡<85歲,均為右利手。排除標準:(1)中樞神經系統先天性畸形或血管性疾病;(2)中樞神經系統腫瘤、外傷、感染;(3)癲癇、中風;(4)中樞神經系統手術史等;(5)檢查前1周內使用精神類或激素類藥物;(6)MRI檢查禁忌證、幽閉恐懼和圖像質量欠佳者。

1.2數據采集

1.2.1 PD患者臨床評估 (1)PD的Schwab-England量表用于患者日?；顒臃旨壴u分,對PD患者日?；顒幽芰Ψ?0級,活動度為0%～100%,其評級越小表明患者癥狀越重;(2)PD的Hoehn-Yahr(修正)分級用于評價患者運動受損情況,根據患者癥狀和嚴重程度分為0～5期[9]。

1.2.2 MRI數據采集及分析 (1)常規MRI用于排除腦部器質性病變:采用GE 3.0T 750W磁共振系統進行掃描,32通道頭顱線圈,梯度場強為40 mT/m,掃描序列包括T1加權成像、T2加權成像和T2-液體衰減反轉恢復序列(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR),用于排除腦轉移瘤及其他腦部疾病。(2)靜息態fMRI數據采集及后處理:①靜息態fMRI掃描序列采用T2-平面回波成像-梯度回波序列軸面掃描:重復時間(repetition time,TR)/回波時間(echo time,TE)=2 000 ms/30 ms,翻轉角90°,30層,視野大小(field of view,FOV)230×230 mm,矩陣64×64,層厚4 mm,層距0 mm,掃描時間8 min。②圖像數據格式經MRIcroN軟件轉化,在MATLAB 7.1平臺使用基于統計參數圖(SPM12)的腦成像數據處理和分析工具(DPABI;http://rfmri.org/DPABI)進行時間、空間標化,校正頭動并映射到標準腦。頭動校正可獲得受試者的水平頭動與旋轉頭動圖,平移<1.5 mm與旋轉移動<1.5°的受試者圖像進入后續分析。③去線性漂移后,分別計算典型頻段(0.01～0.1 Hz)、Slow-5亞頻段(0.01～0.027 Hz)和Slow-4亞頻段(0.027～0.073 Hz)的全腦fALFF,用于刻畫靜息狀態下局部腦功能活動強度。

2 結果

2.1在典型頻段兩組fALFF比較 在典型頻段(0.01～0.1 Hz),未治療的PD患者組存在局部的fALFF改變,具體包括右側顳上回、右側中央前回、左側顳上回、左側扣帶回。見圖1和表1。PD患者組存在顯著差異的腦區(左側扣帶回)的fALFF值與Hoehn-Yahr(修正)分級呈負相關(r=-0.364,P=0.037)。見圖2。

暖色調(t值)表明患者組fALFF顯著增高,冷色調(t值)表明患者組fALFF顯著降低。

表1 在典型頻段(0.01～0.1Hz)PD患者組fALFF和對照組組間比較結果(P<0.001,GRF校正)

圖2 PD患者左側扣帶fALFF值與Hoehn-Yahr(修正)分級量表評分散點圖

2.2在Slow-5和Slow-4亞頻段兩組fALFF比較 在Slow-5和Slow-4亞頻段,PD組較對照組的fALFF改變見圖3和表2,3。在Slow-5(0.01～0.027 Hz)亞頻段,PD組左側舌回fALFF值與Hoehn-Yahr(修正)分級呈正相關(r=0.376,P=0.031,見圖4?),左側扣帶回fALFF與Hoehn-Yahr(修正)分級呈負相關(r=-0.359,P=0.040,見圖4?)。在Slow-4(0.027～0.073 Hz)亞頻段,PD患者差異腦區和Hoehn-Yahr(修正)分級、Schwab-England量表評分之間并無顯著相關性(P>0.05)。

圖??中暖色調(t值)表明患者組fALFF顯著增高,冷色調(t值)表明患者組fALFF顯著降低。圖?中綠色區表示重疊區。在Slow-5(0.01～0.027 Hz)亞頻段(?)和Slow-4(0.027～0.073 Hz)亞頻段(?),PD患者和對照組fALFF值存在顯著差異腦區(P<0.001,GRF校正),兩個亞頻段重疊的腦區主要位于枕葉(?)

表2 PD患者靜息狀態Slow-5(0.01～0.027 Hz)亞頻段的fALFF和對照組的組間比較結果(P<0.001,GRF校正)

表3 PD患者靜息狀態Slow-4(0.027～0.073 Hz)亞頻段的fALFF和對照組的組間比較結果(P<0.001,GRF校正)

圖4 PD患者左側舌回和左側扣帶fALFF值與Hoehn-Yahr(修正)分級量表評分散點圖

3 討論

3.1新發未治療PD患者典型頻段自發性活動強度分析 在典型頻段(0.01～0.1 Hz),新發未治療的PD患者存在右側顳上回、右側中央前回、左側顳上回、左側扣帶回fALFF值升高,提示這些腦區存在自發性活動代償?？蹘Щ厍安繀⑴c復雜的軀體和內臟運動功能和痛反應,后部是監控感覺和立體定位及記憶作用,左側扣帶回fALFF值與Hoehn-Yahr(修正)分級呈負相關,表明PD患者在未治療時就存在相關認知記憶網絡的代償,且所處時期越早,這種代償效應越明顯。這支持先前PD患者研究中存在內源性功能代償的發現[10]。先前研究也發現,PD患者可能通過增強其他神經環路神經元的活動,維持相對正常的認知水平,有可能就是這種代償機制的結果[11]。顳上回是聽覺的皮層中樞,傳導低頻沖動的纖維投射至此腦區的前外部,高頻則傳導至后內部,顳上回后部是感覺性語言中樞。中央前回是運動中樞,負責計劃、開始和執行運動[12-13]。因此,上述腦區fALFF值增高,可能參與患者感知改變、運動障礙代償,以盡可能維持患者的臨床功能。PD組存在雙側小腦后葉、左側舌回、右側楔葉、雙側楔前葉、右側頂上小葉fALFF值減低。小腦在運動控制和認知中起著關鍵作用,小腦前葉和后葉參與精細運動調控,小腦后葉涉及認知過程。有研究表明,小腦-皮層環路在特發性震顫、PD震顫和肌張力障礙性震顫的病理生理學中均發揮著關鍵作用[14]。因此,筆者認為,雙側小腦后葉等腦區fALFF值減低,可能與PD患者的小腦-皮層環路出現低活性有關,但其具體作用機制需要進一步深入研究。

3.2未治療PD患者亞頻段自發性活動強度分析

PD組Slow-5和Slow-4兩個亞頻段中fALFF值改變腦區和典型頻段觀察到的腦區大致相仿。除雙側枕葉區域外,其改變呈大致互補形式。這說明在不同的腦區,無論是代償還是受損的腦區,這種fALFF值改變均存在頻率敏感性的差異。在Slow-5(0.01～0.027 Hz)亞頻段,PD組存在代償性fALFF值增高的腦區主要位于右側腦干、右側顳中回和左側扣帶回。腦干是生命中樞。右側顳中回和左側扣帶回參與信息的心理操作、記憶和情緒過程,執行功能不僅依賴皮質-紋狀體通路,還依賴默認模式網絡、額頂網絡等[15-16]。其中左側扣帶回fALFF值同樣發現與Hoehn-Yahr(修正)分級呈負相關。該增高腦區和相關性分析與典型頻段中的發現相一致,進一步說明Slow-5亞頻段的代償性增高是典型頻段改變的主要原因,也可能是由于額頂網絡和皮質-紋狀體通路的代償效應所致[17-19]。在Slow-5(0.01～0.027 Hz)亞頻段還發現,PD組左側舌回fALFF值與Hoehn-Yahr(修正)分級呈正相關。舌回是重要的視覺功能區,主要參與視覺記憶的加工,舌回功能連接可能與患者視力受損引起的功能重構有關[12]。有研究發現,PD患者初級視覺、內在視覺整合可能與PD視幻覺有關[11]。PD患者局部一致性的研究也發現,視覺網絡(左側舌回)功能受損參與了患者視覺信息整合相關的認知障礙的發生。結合本研究在Slow-4亞頻段上發現的fALFF值下降的視覺網絡腦區:楔葉、楔前葉、枕下回等,說明在PD疾病的早期階段,患者存在視覺信息整合能力的顯著下降。小腦后葉是PD組在Slow-5、Slow-4兩個亞頻段和典型頻段較為一致的fALFF值下降的腦區。小腦是視空間執行和注意力的關鍵結構,參與視空間執行相關腦網絡和注意力相關腦網絡[20],該區域在協調精細運動中起著重要作用,特別是通過抑制性神經遞質(如γ-氨基丁酸)抑制不自主運動,小腦后葉fALFF異常對視覺空間具有病理性作用[21]。腦干內的網狀結構與大腦皮質、丘腦、下丘腦、邊緣系統、小腦有密切聯系,參與調節呼吸、注意力、肌肉張力及覺醒與睡眠、儲尿等。PD患者小腦后葉fALFF值下降,可能與腦干的激活有關,從而導致PD患者的睡眠、肌張力及排尿障礙等癥狀[22]。通過相關性分析發現,PD患者在未治療時就存在相關認知記憶網絡的代償,PD患者通過增強其他神經環路神經元的活動,與相關腦網絡一起對已損害的功能進行代償,隨著PD病情進展,fALFF值降低,可能與左側扣帶回功能失代償有關,也可能是因為扣帶回所在的海馬邊緣環路(海馬-穹隆-乳頭體-丘腦前核-扣帶回-海馬旁回-海馬)是一種閉環,神經信息傳導可以雙向傳導,延緩了病理狀態的出現。Slow-5頻段左側舌回fALFF值的Z值范圍-1.267～3.228,Z值越大,Hoehn-Yahr(修正)分期越高,患者病情也越重,說明左側舌回是PD早期階段就累及的腦區,這與PD患者早期階段即可出現視力減退、眼球活動障礙等癥狀相符合。隨著PD進入中晚期階段,功能連接重構及視覺信息整合能力顯著下降,出現視覺處理、空間定位及運動感知等視覺障礙。

3.3本研究的局限性 PD患者的受教育程度、疾病持續時間、不同亞型等因素未納入研究。因此,在今后的研究中就不同的疾病亞型fALFF改變,及其與其他臨床變量之間的關系,需要更深入的研究。

綜上所述,本研究未治療的PD患者存在視覺網絡和后部默認網絡為主的fALFF減低,以及局部代償性增高。亞頻段的更多發現為進一步探討PD患者內源性腦活動改變的病理生理機制提供了新的證據。