早產兒維生素D與心腦肺發育關系的研究進展

張艷艷, 王鑫, 王嬋, 鄭有寧

在最近的幾十年里,維生素D在各個系統和兒童健康中的重要性得到了越來越多的認可[1]。維生素D對心腦肺早期發育成熟及疾病的影響是一個新興的研究領域。近來,有許多報告將母體維生素D缺乏與小兒心肌病及心力衰竭聯系起來,從而暗示子宮內維生素D缺乏暴露于不利的心臟發育不良[2]。此外,新生兒缺氧缺血性腦病是一種潛在的破壞性新生兒腦損傷,具有長期神經系統影響。目前數據支持維生素D作為一種保護性神經激素的作用,研究者開始評估維生素D是否可以在新生兒缺氧缺血性腦病的預防或治療中發揮作用。維生素D還被認為在胚胎發生以及細胞生長和分化中起作用,包括胎兒的肺發育和肺成熟的調節[3],據此目前有很多研究證明低維生素D會加重早產兒的肺疾病。本綜述就早產兒維生素D與心腦肺發育關系進行探討,旨在分析維生素D在早產兒心腦肺疾病發生發展中的作用機制,以便對其防治進行指導。

1 維生素D的生理作用

皮膚暴露于紫外線B輻射(波長為290～315 nm)下,7-脫氫膽固醇的光解[4],然后在皮膚中(高度集中在基底層和棘層)轉化為前維生素D3,再異構化為維生素D3(膽鈣化醇)。人體對維生素D的大部分需求都是通過陽光照射來滿足的[5]。維生素D必須經過兩步羥基化過程才能轉化為其活性形式1,25(OH)2D3。首先,在肝臟中,在25-羥化酶(CYP27A1)的存在下,維生素D轉化為主要的循環和儲存形式25(OH)D3。25(OH)D3在代謝上是無活性的,并且必須經歷進一步的加氫甲?；^程才能被活化[6]。這發生在腎臟,在甲狀旁腺激素的影響下,在1α-羥化酶(CYP27B1)的幫助下,產生具有活性形式的維生素D3,稱為1,25(OH)2D3[7]。腎臟中1,25(OH)2D3的產生通過甲狀旁腺激素以及血清鈣和磷水平嚴格的調節。目前認為,維生素D的幾乎所有生物學作用都由其活性形式1,25(OH)2D3介導,主要通過細胞內維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)發出信號。

2 維生素D與心血管系統發育的關系

現在已經明確的是,維生素D缺乏會直接影響心肌細胞生長和腎素-血管緊張素系統。所以,在新生兒期維生素D缺乏有可能導致長期心血管疾病。迄今為止,很少有研究涉及這一問題。鑒于懷孕和哺乳期間維生素D缺乏的婦女人數眾多,在心血管疾病的規劃中,有必要了解新生兒期維生素D缺乏的影響。

心臟是胚胎內發育并開始發揮功能的第一個器官[8]。在妊娠期間,胎兒心臟從簡單的管狀結構轉變為更為復雜的四腔器官,從而保證生后的循環功能。線性心導管在妊娠第3周形成,并在妊娠第22天左右開始搏動,然后大約需要8周的時間使胎兒心臟發育成相對成熟的最終心臟結構[9]。

維生素D參與抑制心肌細胞增殖和誘導心肌細胞成熟的過程[10]。一項實驗表明,當將1,25(OH)2D3直接添加到正在培養的新生大鼠心肌細胞中時,4 d后增殖減少57%[11],這提示1,25(OH)2D3抑制心肌細胞增生。維生素D還與妊娠晚期和新生兒期的胎兒器官成熟有關[12]。為支持這一觀點,已在大鼠中證實,妊娠晚期維生素D血漿濃度從26 ng/L升高至86 ng/L,并且在哺乳期間濃度保持較高[13],這使大鼠心肌細胞從增殖走向成熟,然后轉變為終末分化[14]。因此,母體維生素D缺乏可能會抑制圍產期心肌細胞的成熟。

除了發育中心臟的營養作用外,母體維生素D缺乏還導致血管反應性改變和新生兒期腎素-血管緊張素系統上調[15]。腎素-血管緊張素系統的上調與高血壓的發生有關。血管緊張素Ⅱ也是心臟和脈管系統的營養因子[16],所以當腎素-血管緊張素系統上調時,就存在心血管系統的異常生長[14]。在過去的十年里,報告了幾例維生素D缺乏或佝僂病相關兒童的心肌病[17]。據報告,一名9個月大的佝僂病女童表現出擴張性心肌病和充血性心力衰竭,該嬰兒補充鈣及維生素D后能夠在3個月內改善左心室收縮功能[18]。

越來越多的證據表明,1,25(OH)D3是腎臟中腎素基因表達的負性調節因子,因此在缺乏VDR的情況下,腎素和血管緊張素Ⅱ的產生會上調[19]。維生素D治療已被證明可降低血漿腎素活性和血管緊張素Ⅱ水平[20]。在動物研究中,已顯示抑制野生型小鼠中1,25(OH)2D3的合成會導致腎素表達增加,因此,用1,25(OH)2D3治療會抑制腎素表達[21]。

關于孕期和哺乳期如何合理補充維生素D,目前尚無共識。在美國,目前孕婦和哺乳期婦女每日推薦的維生素D攝入量為600 IU/d[22]。在澳大利亞和新西蘭,每日推薦攝入量低于美國推薦的水平(孕婦和哺乳期婦女為200 IU/d)[23]。導致新生兒維生素D缺乏的主要因素之一與母乳喂養有關。眾所周知,母乳含有非常少的維生素D,因此對嬰兒的維生素D水平貢獻很小[24]。即使哺乳期婦女每天補充400 IU的維生素D,其乳汁中的維生素D濃度也僅為25～78 IU/L[25],這對生長發育中的嬰兒來說可能是不夠的。純母乳喂養且未補充維生素D的母親的嬰兒患維生素D缺乏癥的風險增加。在嚴重情況下,還可能患有佝僂病[26]。相比之下,大多數嬰兒配方奶粉含有約400 IU/L的維生素D[27],因此配方奶粉喂養的嬰兒維生素D缺乏的風險較低。此外,妊娠期肥胖也可能影響母體維生素D水平,這也會影響胎兒維生素D水平有關,這是維生素D被脂肪細胞儲存或吸收的原因。最近的一項研究發現,在妊娠4～22周,肥胖孕婦(體質量指數≥30)的血清25(OH)D3水平為56.6 nmol/L,低于較瘦孕婦(體質量指數≤25) 62.7 nmol/L。

3 維生素D與神經系統發育的關系

維生素D在發育過程中起著幾個重要的作用。研究顯示,維生素D可影響正常胎兒腦的發育,包括細胞分化、神經營養因子表達、細胞因子調節、神經遞質合成、細胞內鈣信號傳導、抗氧化活性以及參與神經元分化、結構和代謝基因及蛋白的表達[28]。流行病學數據表明,母體維生素D缺乏可能與成人精神分裂癥有關[29],越來越多的證據表明該部分患兒可能患有自閉癥[30]。

在腦損傷模型中,補充維生素D已顯示出一系列的神經保護作用,包括免疫調節和抗炎作用。事實上,維生素D已被證明是成年卒中患者促炎性Th17淋巴細胞的關鍵免疫調節劑和調節因子[31]。在成年雄性小鼠中,在大腦中動脈閉塞誘發卒中前5天,給予活性形式的1,25(OH)2D31 h,隨后再灌注23 h,其梗死體積顯著縮小,促炎細胞因子白細胞介素-6、白細胞介素-1β、白細胞介素-23a、轉化生長因子-β和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶-2表達減少有關[32]。此外,在母體免疫激活的小鼠模型中,1,25(OH)2D3被證明可預防后代自閉癥相關表型,但這與母鼠或胎腦中促炎細胞因子的減少無關[33],提示了另一種作用機制。在創傷性腦損傷大鼠模型中,給予骨化三醇(有生物活性的維生素D3),在損傷后30 min、24 h和48 h,減少了腦水腫和細胞凋亡的發生,以及下調了NADPH氧化酶的表達,這可能是對氧化應激的保護[34]。進一步的動物研究調查表明,維生素D具有神經保護作用,這將是未來研究的熱點。

維生素D補充劑有多種形式:維生素D2(麥角鈣化醇)和維生素D3(膽鈣化醇),以及具有生物活性的1,25(OH)2D3(骨化三醇)。臨床上,不建議補充骨化三醇,因為其可繞過補充維生素D2或D3產生的重要代謝產物。在成人研究中比較,維生素D2和D3的療效表明,補充維生素D3比補充維生素D2會使25(OH)D增加更多,并且在給藥后可有更長時間維持血液中較高的25(OH)D。在評估治療效果時,體外神經元損傷模型表明,與D2相比[35],D3可使髓鞘形成增加,促進新軸突的形成,促進新軸突直徑增加,以及保護軸突免受損傷。這些發現表明,維生素D3可能更有效。

在新生兒中,維生素D補充的最佳劑量仍不清楚,部分原因是新生兒維生素D水平因母體維生素D狀況、喂養習慣和研究受試者的日曬量而異。一項研究表明,每日250 IU維生素D3可維持鈣穩態和健康骨骼所需的25(OH)D3(116～164 nmol/L)濃度[36]。而另一項研究表明,口服維生素D3無法達到血藥濃度為75 nmol/L的目標[37]。

提供具有神經保護的維生素D劑量目前尚不清楚。傳統的骨健康補充劑量可能不足,因為有證據表明,具有抗炎和免疫保護功能所需的維生素D水平高于鈣穩態和骨發育所需的水平[38]。然而,較高的劑量會導致治療窗口期更窄,如果使用高劑量維生素D,要保證對高尿酸血癥風險的關注。

4 維生素D與肺臟發育的關系

隨著圍產期醫學和新生兒重癥監護技術的發展,極早產兒及極低出生體重兒存活的比例越來越大,這也導致新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)和早產兒支氣管肺發育不良(broncho-pulmonary dysplasia,BPD)發病率增加的原因之一。關于肺發育和成熟,在嚙齒類動物中進行的多項研究顯示,維生素D對Ⅱ型肺泡上皮(alveolar epithelium Ⅱ,ATⅡ)和成纖維細胞的增殖,表面活性劑的合成以及肺中VDR的上調有重要作用。有研究證明了維生素D刺激人ATⅡ細胞中表面活性劑相關磷脂的產生和分泌[39]。Phokela等[40]研究了1,25(OH)2D3如何增加人ATⅡ細胞中表面活性蛋白-B mRNA的表達,并降低人胎肺組織中和分離的ATⅡ細胞中表面活性蛋白-A mRNA的表達。因此,維生素D是肺部疾病研究的一個重要突破方向。

此外,研究者發現1,25(OH)2D3還可以減少RDS的發生。在2014年的一項研究中,Mandell等[41]證明維生素D對胎兒ATⅡ細胞具有增殖和保護作用。有研究發現,在單因素分析中,25(OH)D3低于25 nmol/L時,發生RDS的風險便會增加[42]。然而,該研究表明,僅在維生素D濃度方面,RDS與非RDS患者之間存在顯著差異,這在胎齡30周時最為明顯(P<0.05)。孕周<30周是胎兒肺發育的重要階段。在此階段,肺表面活性物質的合成和分泌尚未完全開始,這可能是該階段肺部疾病發病率高的原因。

維生素D缺乏癥很常見,不僅在妊娠期,在早產兒中也很常見。在愛爾蘭,盡管補充了維生素D,但78%的極早產兒在18 d時的血清25(OH)D3低于50 nmol/L。Backstr?m等[43]對39名早產兒進行了為期3個月的隨機試驗,每天服用200 IU與960 IU的維生素D,并觀察到高劑量維生素D組對輔助通氣需求減低,并對9項維生素D補充劑隨機對照試驗的薈萃分析顯示,在出生體質量1 500 g或胎齡為32周的早產兒中,生后28 d或矯正胎齡為36周時需氧的需求均降低[44],這表明補充維生素D可使早產兒患有BPD的風險降低。

事實上,多種宿主因素可能會改變早產兒對BPD的敏感性,其中一些可能是遺傳性的,并與維生素D的生物利用度相關,并且普通維生素D結合蛋白或VDR可能會改變25(OH)D3的生物可利用水平。Koroglu等[45]表明,VDR Fok Ⅰ多態性與BPD發病率增加有關。研究發現,BPD患兒主要集中在30周階段[46]。胎齡30周的維生素D濃度與氧支持時間呈負相關(P<0.05)。這些數據表明,維生素D對胎齡為30周的早產兒肺部發育有益[47]?？傊?研究發現RDS和非RDS患兒之間維生素D濃度的顯著降低僅反映在30周階段[48]。BPD患兒的維生素D濃度在30周時均顯著降低,與氧支持持續時間一致。

美國兒科學會建議早產兒維生素D攝入量為400 IU/d[49],歐洲兒科胃腸病學、肝病學和營養學學會建議早產兒維生素D攝入量為800～1 000 IU/d[50]。在一項研究中,早產兒接受的平均維生素D劑量為(853.33±193.84)IU/d。然而,69.6%的嬰兒在出生后第6周仍存在維生素D缺乏癥。最近一項報告指出,截至出生后第2 834天,800 IU/d組中有0%的嬰兒出現維生素D缺乏癥(25(OH)D水平<50 nmol/L)[51]。目前,尚需要進行更大規模的試驗來確定早產兒維生素D補充的最佳劑量。

5 小結

維生素D在人體中發揮著重要作用,其缺乏與新生兒多種疾病均有聯系,雖然與心血管系統、神經系統及肺部的發育已完成大量動物實驗,但仍需進一步大量臨床試驗證實其結論的可靠性,從而指導臨床維生素D缺乏的預防及治療。并且,孕期維生素D的缺乏對新生兒不良結局具有重要影響,加強孕期維生素D的補充十分有益。