信迪利單抗藥物利用評價標準的建立與應用

李 陽，邱 季，葛 磊，胡如波

免疫治療在2013 年被《Science》雜志評為年度十大科學突破之首，是繼手術、放療、化療之后第4大抗腫瘤治療手段，而免疫檢查點抑制劑（ICIs）作為第4 代腫瘤免疫治療方法，開啟了腫瘤治療的新時代，包括CTLA-4、PD-1 以及其配體PD-L1 的抑制劑［1-2］。近年來，國內外相繼有多個品種的程序性細胞死亡受體-1（programmed cell death receptor-1，PD-1）抑制劑上市，給腫瘤患者帶來曙光的同時，不合理使用也隨之越來越多。國家衛健委于2018 年、2019 年、2020、2021 年連續發布 《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》， 指導新型抗腫瘤藥物合理使用；同時，組織制定《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法（試行）》（國衛醫函〔2020〕487 號），進一步規范和管理抗腫瘤藥物使用。

信迪利單抗是1 種靶向PD-1 的全人源化免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，于2018 年12 月上市，截止2021 年9 月，有4 項適應證經國家藥品監督管理局批準應用，療程為3 周給藥1 次，每次200 mg（2 支），持續治療直至疾病進展或出現不可耐受不良反應。由于信迪利單抗上市時間短、臨床應用經驗較少、適應證較局限。本研究以藥物利用評價（drug use evaluation，DUE）為工具，結合患者和臨床應用等實際情況，初步建立信迪利單抗DUE 標準，評價信迪利單抗應用的合理性，再進一步完善信迪利單抗DUE 標準，促進臨床合理應用信迪利單抗。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2020 年7 月～2021 年6 月合肥市第一人民醫院濱湖院區應用信迪利單抗注射液治療的全部出院患者。納入標準：應用信迪利單抗注射液治療次數≥2 次，有較詳細的用藥記錄：用藥醫囑、用法用量、給藥時間等，相關檢查記錄，較完整的病程記錄評價療效。

1.2 信迪利單抗 信迪利單抗注射液， 商品名：達伯舒，規格：10 ml：100 mg，生產企業：信達生物制藥（蘇州）有限公司，批準文號：S20180016，在國家醫保（2020 版）目錄中。

1.2.1 建立信迪利單抗DUE 標準 參考信迪利單抗藥品說明書 （最新修改日期：2021 年06 月25日）、《CSCO 免疫檢查點抑制劑臨床應用指南2021》、《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2021）》、相關腫瘤診療規范、專業書籍以及國內外有關信迪利單抗的相關文獻，根據美國醫院藥劑師協 會 （American society of hospital pharmacists，ASHP）對DUE 標準的基本要求，結合實際情況，初步建立信迪利單抗DUE 標準，并通過本院抗腫瘤藥物管理工作組專家討論和修訂，確定最終的信迪利單抗DUE 標準。信迪利單抗DUE 標準根據用藥指證、用藥過程、用藥結果的3 個指標，分為13 個子標準。具體內容見表1。

表1 信迪利單抗評價標準

1.2.2 設計《信迪利單抗注射液點評表》 根據表1內容，設計《信迪利單抗注射液點評表》，內容包括患者姓名、住院號、科室、年齡、性別、出院診斷、住院時間以及信迪利單抗DUE 標準涉及的全部條款。

1.2.3 信迪利單抗DUE 標準的應用 采用回顧性調查方法，參照信迪利單抗DUE 標準，填寫《信迪利單抗注射液點評表》， 對病例資料的相關數據進行收集、分析和合理性評價。

評價用藥指證，包括適應證：（1）適用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療；（2）聯合培美曲塞和鉑類化療，用于未經系統治療的表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的晚期或復發性非鱗狀細胞非小細胞肺癌治療；（3） 聯合吉西他濱和鉑類化療，用于不可手術切除的晚期或復發性鱗狀細胞非小細胞肺癌的一線治療；（4） 聯合貝伐珠單抗用于既往未接受過系統治療的不可切除或轉移性肝細胞癌的一線治療。禁忌：（1）對信迪利單抗注射液的活性成份或輔料過敏者；（2）18 歲以下兒童及青少年。

評價用藥過程， 包括基線評估， 用量：200 mg q3w，溶媒：100 ml 0.9%氯化鈉注射液，給藥途徑：靜脈輸注，輸注時間：30 ～60 min，聯合抗腫瘤治療的給藥順序：先信迪利單抗治療，糖皮質激素：治療前等效日劑量＜10 mg 潑尼松片，抗感染藥物：治療前未感染，聯合用藥相互作用，監測不良反應并及時處理。評價用藥結果，臨床癥狀改善或影像學檢查提示病灶縮小或穩定。

2 結果

2.1 基本情況 符合標準的出院患者51 例， 共接受治療205 次，平均每位患者用藥次數4.02。男性38 例，女性13 例，年齡34 ～84 歲。應用信迪利單抗治療的科室有2 個：腫瘤內科、介入科。其中，腫瘤內科49 例，介入科2 例。

2.2 合理性評價結果 100%符合信迪利單抗藥物利用評價標準的指標有：基線評估、用量、溶媒、給藥途徑、輸注時間、聯合用藥相互作用。其余指標未達到100%符合評價標準，具體見表1。適應癥合理率為21.57%，涉及19 個癌種，包括食管癌16 例、直腸癌1 例、非小細胞肺癌8 例、中耳癌1 例、肝癌3例、左頰癌1 例、結腸癌3 例、子宮癌1 例、前列腺癌3 例、陰莖癌1 例、鼻咽癌3 例、軟組織惡性腫瘤1 例、惡性黑色素瘤2 例、下頜骨癌1 例、胃癌2 例、頭頸部腫瘤1 例、小細胞肺癌1 例、胸腺瘤1 例、賁門癌1 例，總計51 例。35 例患者應用信迪利單抗聯合抗腫瘤治療的給藥順序合理，合理率為68.62%；2例患者行信迪利單抗治療前給予等效日劑量≥潑尼松片10 mg 的糖皮質激素；36 例患者治療前沒有抗感染治療，合理率為69.23%；僅有5 例患者的病程記錄信迪利單抗治療后出現的不良反應，提示患者病程記錄不完整；21 例患者治療有效， 有效率為41.18%。

3 討論

腫瘤免疫治療是目前非常熱門的腫瘤治療方法，國內免疫治療新藥不斷上市。因免疫治療藥物的藥理學、藥動學、藥效學相近，在臨床治療中，常常一種免疫治療藥物的適應癥用于另一種免疫治療藥物，導致超適應癥用藥，降低療效，增加患者用藥風險和經濟負擔。通過制定信迪利單抗DUE 標準， 對信迪利單抗治療進行分析和合理性評價，可規范臨床合理應用信迪利單抗，提高用藥合理性。

3.1 用藥指征 超說明書用藥是指臨床實際使用藥品的適應證、給藥方法或劑量不在具有法律效力的說明書之內的用法，包括給藥劑量、適應人群、適應證或給藥途徑等與藥品說明書中的用法不同的情況［3］。因藥品說明書有滯后性，未能及時更新具有高級別循證醫學證據的用法，超說明書用藥行為在國內外臨床醫療工作中十分普遍。超說明書用藥在給患者帶來獲益的同時，也給患者及醫務人員帶來風險。2021 年8 月，新版《醫師法》第二十九條規定：醫師應當堅持安全有效、 經濟合理的用藥原則，遵循藥品臨床應用指導原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥。在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法實施治療?？鼓[瘤藥物超說明書用藥循證學證據在 《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2021 年版）》有明確的要求：其他國家或地區藥品說明書中已注明的用法，國際權威學協會或組織發布的診療規范、臨床診療指南，國家級學協會發布的經國家衛生健康委員會認可的診療規范、臨床診療指南和臨床路徑等［4］。信迪利單抗為國產的PD-1單克隆抗體，在國外指南、規范以及廣東省藥學會發布的《超藥品說明書用藥目錄（2021 年版）》中均無超說明書用藥記錄。所以，臨床治療中信迪利單抗超說明書用藥，應視為不合理用藥。本研究回顧性調查中， 信迪利單抗用藥指征合理率21.57%，存在比較嚴重的超適應證用藥現象。

3.2 用藥過程 基線評估：在治療前，行必要的體格檢查、實驗室檢查和影像學檢查，作為用藥過程發生任何改變的參考依據， 可用于評價療效和鑒別、治療免疫相關不良反應［5-6］。但臨床工作中，檢查多不全面，主要原因為醫師意識不強、醫療費用過高及患者依從性差。

信迪利單抗的用量、溶媒、給藥途徑、輸注時間在說明書中有明確的規定，醫師在用藥前會參考說明書給藥，所以合理率達到100%。本研究聯合抗腫瘤治療的給藥順序合理率為68.62%，糖皮質激素治療的合理率為96.08%。信迪利單抗價格較高，患者及家屬常需要考慮后使用，先給予其他抗腫瘤藥物治療控制癥狀， 導致聯合治療的符合標準率較低，常發生在首次治療階段。Arbour 等［7］使用PD-1 抑制劑治療前30 d 內患者使用糖皮質激素（等效劑量為潑尼松片≥10 mg/d），生存期明顯縮短。Ricciuti等［8］研究顯示，影響PD-1 抑制劑療效的患者PS 評分， 而不是應用糖皮質激素。在PD-1 抑制劑治療前，如果沒有使用糖皮質激素應用指證，盡可能不使用；如果與需要行糖皮質激素預處理的抗腫瘤藥物聯合治療時，優先使用PD-1 抑制劑，而且信迪利單抗注射液說明書明確提示，在化療前使用。

15 例患者行信迪利單抗治療前應用抗菌藥物，抗菌治療合理率為70.56%。文獻報道，雖然PD-1/PD-L1 不會增加感染風險，但可能會增加已存在潛伏感染重新激活的風險，所以對已出現嚴重感染或機會性感染的患者， 在行PD-1/PD-L1 治療前應審慎考慮［9-11］。本院為省會市級三甲醫院，收治的患者多為晚期腫瘤患者，一般情況差，常合并有感染癥狀，導致合理率較低。

信迪利單抗是人源化的單克隆抗體，不經細胞色素P450（CYP）酶或其他藥物代謝酶代謝，因此，與其他藥物相互作用較小。PD-1 抑制劑激活人體免疫系統殺傷腫瘤的同時，還產生獨特的炎癥性毒性，引起相應器官出現炎癥癥狀，稱為免疫相關性不良反應（immune-related adverse events，irAEs），以1 ～2 級常見，3 ～4 級較少，大部分為可逆性，多在4 ～12 周出現，最常見的表現為疲勞、腹瀉、皮疹、瘙癢［12-15］。ORIENT-1 研究顯示93%患者出現不良反應， 最常見的是發熱， ＜18%患者出現3 級或4級不良反應，比傳統化療低了17% ～36%［16-18］。本研究記錄5 例患者出現不良反應，發生率為9.80%，遠低于上面的文獻報道?？紤]與醫生觀察病情不仔細、記錄不及時、臨床藥師藥學查房不全面、對患者用藥教育不清晰明確導致患者未主動告知等因素有關。

3.3 用藥結果 ORIENT-1 研究顯示，行信迪利單抗單藥治療的患者，6 個月無進展生存期達到77.6%［16］。本研究21 例患者用藥后臨床癥狀改善或影像學檢查提示病灶縮小或穩定， 有效率41.18%。其中，14 例患者持續行信迪利單抗治療超過4 次，最長給藥次數達16 次，有效率低于臨床研究，可能與收治的晚期腫瘤患者多，一般情況較差有關。

通過建立信迪利單抗DUE 標準， 分析評價其在臨床應用情況，發現存在的問題，需要在以下方面加以改進：嚴格把控治療適應證，避免超適應證用藥；基線評估要全面；病程記錄及時、詳細；持續改進和完善DUE 標準。希望DUE 能促進臨床合理用藥，提高腫瘤治療療效，促進臨床藥學發展，利于開展藥學服務。