心血管危險因素與炎癥因子和老年突發性耳聾的關系

陳志婷 張靜 徐良慰 郭怡辰 黃小兵 王建宏*

1 首都醫科大學附屬北京安貞醫院耳鼻咽喉頭頸外科（北京 100029）

2 解放軍總醫院第六醫學中心耳鼻咽喉頭頸外科（北京 100853）

隨著許多國家人口迅速老齡化，老年性疾病診治成為社會各級醫療保障的重點工作。老年性耳聾是老年人群中第二大常見疾病，根據我國相關數據顯示，老年性耳聾占據我國聽力殘疾致殘原因的首位（51.61%）[1]。聽力障礙會造成老年人群認知能力下降、焦慮抑郁情緒及社會孤立等[2]。突發性感音神經性聽力障礙作為老年聽障原因之一也越來越受社會關注。突發性耳聾在任何年齡階段均可發生，患病率隨著年齡的增加而上升。

突發性耳聾的發病進展涉及多個學說，包括免疫機制、耳蝸內膜破裂、血管障礙和感染等，其中血管因素被認為是老年人性突發性耳聾最常見的發病原因[3,4]。然而針對這一機制，臨床仍然缺乏確切的證據支撐這一觀點。特別是老年人群常合并多種慢性疾病，且突聾治療率低于年輕群體。因此老年性突發性耳聾的臨床研究仍然有限，迫切需要對老年性突發性耳聾患者的病因和預后相關因素進行深入研究。

內耳微循環穩定對于維持內耳環境穩態及正常聽力至關重要，慢性炎癥已被證明是微血管損傷及動脈粥樣硬化發生的重要危險因素,慢性炎癥可能會損害內耳微循環，從而進一步導致聽力損失[5]。中性粒細胞/淋巴細胞比值（Neutrophil/Lymphocyte ratio,NLR）及血小板/淋巴細胞比（Platelet/Lymphocyte ratio,PLR）為炎癥反應及動脈粥樣硬化相關因子，研究證實，中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）及血小板-淋巴細胞比（PLR）與突發性耳聾的發病及預后相關[6]。然而，目前這些研究主要集中在兒童及成年人群[7,8]，臨床尚缺乏針對于老年患病人群的相關研究。

在本項回顧性研究中，旨在分析老年性突發性耳聾與心血管危險因素、炎癥因子的相關性，并確定老年性突發性耳聾的相關預后因素。

1 材料和方法

1.1 本研究為回顧性病例對照研究，數據收集自2017-2021年于我科接受治療的老年性突發性耳聾患者的病例資料。本研究納入40 例雙側聽力正常、且年齡大于65 歲的健康人群作為對照組。本研究經北京安貞醫院倫理委員會審批。

1.2 研究對象

患者入院時符合突發性耳聾診斷標準，即：72小時內出現3 個連續頻率的聽力損失≥30 dB，完善常規耳內鏡、聽力評估(包括純音測聽、聲導抗測試、言語識別率、畸變產物耳聲發射和聽性腦干反應)、顳骨CT 平掃或內聽道MRI 等檢查。排除具備以下情況的患者：①任何已知原因的其他聽力損失，包括外傷、聽神經病、慢性中耳炎或梅尼埃??；②患有嚴重疾病，如惡性腫瘤、嚴重心力衰竭、自身免疫性疾病或造血功能障礙等；③近1 個月內接受抗炎、激素及抗凝等治療。共有133 患者納入本研究。臨床數據包括患者一般資料（性別、年齡），伴隨癥狀(耳鳴、眩暈)，是否合并常見慢性疾病(包括I型或II型糖尿病、高血壓和高脂血癥)等。

1.3 研究方法

1.3.1 聽力評估

參照中國耳鼻咽喉頭頸外科學會發布的《突發性耳聾診斷和治療指南》(2015年)[9]，聽力損失類型分為四種，即：上升，下降，平坦和全聾。根據平均聽閾值，分為輕度(PTA: 26-40 dB HL)、中度(PTA:41-60 dB HL)、重度(PTA: 61-80 dB HL)或全聾(PTA:＞80 dB HL)（包括極重度）。同時根據中國突發性聾分型治療的多中心研究評價標準[10]對患者的聽力改善情況進行評價分類：痊愈：受損頻率平均聽閾提高至正?；蛘哌_此次患病前的水平；顯效：聽閾平均改善≥30 dB；有效：聽閾平均改善≥15 dB和＜30dB。無效：聽閾平均改善＜15 dB。

總體恢復率：（痊愈人數+顯效人數+有效人數）/患者總數*100%。

無效率：無效人數/患者總數*100%。

1.3.2 血液學分析

所有患者均于入科治療前進行血液樣本采集，收集淋巴細胞數、中性粒細胞數和血小板絕對值。計算得出中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）以及血小板/淋巴細胞比值（PLR）。

1.3.3 臨床治療

采用銀杏葉提取物注射液、前列地爾注射液靜脈滴注以及甲強龍鼓室內注射方案進行治療。銀杏葉提取物注射液（臺灣濟生化學制藥廠股份有限公司生產，規格5 ml），靜脈滴注，25 mg，每日一次；前列地爾注射液（北京泰德制藥股份有限公司，規格10ug），靜脈滴注，10 ug，每日一次；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（輝瑞制藥有限公司，規格40 mg），經鼓膜鼓室內注射，40 mg，隔日注射）。對所有合并高血壓或糖尿病的患者，常規進行血壓和血糖監測，根據相關指南對受試者進行藥物治療[11]。

1.4 統計學分析

應用SPSS 23.0 統計學軟件(SPSS Inc，USA)進行統計學分析，P＜0.05有統計學意義。連續數值變量用中位數表示，分類變量用百分數表示。采用秩和檢驗以及卡方檢驗比較實驗組及對照組的組間差異。分別通過單因素和多因素logistic 回歸分析闡明各預后相關因素與臨床治療效果的關系。

2 結果

2.1 人口統計基本情況

表1顯示本研究病例資料臨床數據匯總情況。該研究共有133 例耳聾患者，均為單耳發病，另有40 例為健康對照組，經純音測聽分析，雙耳聽力正常。在病例組中，58例(43.6%)為男性，75例(56.4%)為女性，最大年齡為85 歲，平均年齡約68.2±6.5歲，而對照組中，15 例(37.5%)為男性，25 例(62.5%)為女性，對照組平均年齡為68.4±6.3 歲，兩組均無統計學差異（P=0.494,P=0.119）。在病例組中，63例(47.4%)為左耳發病，70 例(52.6%)為右耳發病，無統計學差異。

表1 患者基本情況分析Table 1 Study participant demographic and clinical data

在本研究中，病例組合并高血壓、糖尿病和高脂血癥的數量分別為66 例(49.6%)、32 例(24.1%)和50 例(37.6%)，對照組分別為15 例（37.5%)、11 例(27.5%)和16 例(40.0%)，病例組中合并高血壓的數量顯著多于對照組（P=0.037），而糖尿病和高脂血癥并沒有觀察到差異。與對照組相比，病例組淋巴細胞數、NLP值顯著改變(P＜0.05)，而血小板和PLR值無統計學差異。

2.2 各因素與老年性突發性耳聾預后的關系

根據臨床治療結果將患者分為恢復組和未恢復組，恢復組共有53 例(39.8%)，未恢復組為80 例(60.2%)。單因素logistic 回歸分析用于評估各因素與老年性突發性耳聾患者治療效果的關系(表2)。年齡、發病側別、性別、糖尿病、高脂血癥、血小板數以及聽力損失水平無統計學差異（P＞0.05）。高血壓、聽力曲線類型、淋巴細胞數、NLP、PLR 值與老年突發性耳聾治療效果相關。

表2 單因素邏輯回歸分析結果Table 2 Univariate logistic regression analysis results

將單因素logistic 回歸分析中P值為＜0.05 的參數納入多因素logistic 回歸分析，表3顯示多因素logistic 回歸分析結果。其中，高血壓（OR：0.333，95%可信區間：0.144-0.767；P=0.010)和聽力曲線類型(OR：0.033，95%可信區間：0.006-0.173；P=0.001)是老年性突發性耳聾預后的相關因素。而淋巴細胞數、NLP、PLR值與老年性突發性耳聾預后無關。

表3 多因素邏輯回歸分析結果Table 3 Multivariate logistic regression analysis results

4 討論

耳蝸作為一個代謝活躍器官，主要由迷路動脈供應血液，缺乏側支血流供給，對微血管缺血高度敏感。耳蝸灌注受損和微血管損傷可導致耳蝸結構內血液供應減少，從而造成聽覺功能的缺血缺氧性改變[12]。在突發性耳聾相關的研究中，強調內耳血液動力學的重要性。老年人群常合并多種慢性疾病，特別是與動脈粥樣硬化事件相關的心腦血管疾患，老年性突聾的臨床診治更具特殊性和復雜性。然而目前的臨床研究大多集中于成人及兒童，老年患者的特征和預后因素研究較少。

以往研究表明，突發性耳聾男性發病率與女性相近[13]。本項研究共包括58 例（43.6%）男性和75名（56.4%）女性，兩組間發病率無統計學差異?；颊吣挲g為65-85 歲，平均為68.2±6.5 歲，左耳發病為63例，右耳為70例，不同側別間無顯著差異。

老年突發性耳聾患者常常伴有多種全身性疾病，如高血壓、高脂血癥、糖尿病等。研究表明動脈粥樣硬化相關危險因素（高血壓、糖尿病、血脂異常）會影響耳蝸動脈總灌注量，并導致突發性耳聾的發生。Aimoni 等證實突發性耳聾的發病率隨著心血管危險因素的增加而增加[14]。Ciccone 等進一步證明，與雙耳聽力正常的人群比較，41%突發性耳聾患者存在血脂異常，其低密度脂蛋白和總膽固醇水平更高[15]。在我們的研究中，患者中高血壓、糖尿病和血脂異常的發生率分別為49.6%、24.1%和37.6%，與年齡匹配的對照組相比，突發性耳聾患者中高血壓的發生率更高，而糖尿病及高脂血癥組無明顯差異，這與我們先前的研究結果一致[16]。因此我們推測高血壓患者可能存在更多血液動力學變化，這些變化可以造成血管內皮和微循環完整性的損害，同時隨著年齡的增加，老年高血壓患者的動脈彈性進一步變差，內耳血液灌注不穩定，最終導致內耳缺氧缺血改變。

NLR 和PLR 是腫瘤、心腦血管、腎臟和許多炎癥性疾病的重要標志物，可以用于評估全身炎癥程度和周圍血管內皮損傷程度，對疾病的預測價值與白細胞介素和腫瘤壞死因子等類似[17]。NLR 值越高，說明機體炎癥水平越高。慢性炎癥能夠破壞內耳血流并造成內皮損傷，從而引發動脈粥樣硬化形成，進而損傷血管紋微血管，并增加缺血風險[18]。同時，PLR 值升高說明血小板對近期受損血管的粘附程度增高，被認為是心血管疾病的獨立預測因子[19]。Young 等發現在突發性耳聾患者中，與動脈粥樣硬化相關的NLR 和PLR 值呈顯著升高狀態，他們認為內皮功能障礙可能在微血管紊亂和炎癥過程引起聽力損失的病理生理中發揮重要作用[7]。Ryun 等人報道了兒童突發性耳聾患者的NLR 和PLR 值較對照組顯著升高[8]。在本研究中，我們比較突聾組及對照組的炎癥相關標記物，老年突發性耳聾患者的淋巴細胞數和NLR 值較對照組顯著改變，而血小板數以及PLR值無統計學差異。這一結果進一步說明突發性耳聾存在急性炎癥性改變及血管內皮損傷。

突發性耳聾預后與多種因素相關。在本研究中，我們通過單因素及多因素logistic回歸分析各因素與老年性突發性耳聾預后之間的關系。在單因素logistic 回歸分析中，年齡、性別、是否患有眩暈、耳鳴，側別、糖尿病、高脂血癥、聽力水平與聽力預后無關，而高血壓、聽力曲線類型、淋巴細胞數、NLR和PLR值與預后相關。然而，在多因素logistic回歸分析中，聽力曲線類型和高血壓對老年突發性耳聾的療效仍有顯著影響。我們觀察到上升曲線型的恢復率較好，下降曲線型恢復率較差，這與既往研究結論一致[20]。根據以往研究，上升型預后較好與其可能發生內淋巴積水相關，而下降型預后不良與其可能發生毛細胞損傷相關。此外，根據多變量logistic回歸分析結果，高血壓較糖尿病及高脂血癥而言仍然對治療結果有顯著影響，老年高血壓患者，其突聾療效較差。針對這一點，臨床研究仍然存在諸多爭議，尚需要大樣本數據加以證實。盡管糖尿病和血脂異常與突發性耳聾預后無關(P=0.469 和P=0.286)，考慮到代謝性疾病(糖尿病和血脂異常)與微循環障礙(血管阻塞、血管重塑、內皮功能障礙)密切相關[13]，在評估突發性耳聾患者預后時，仍然需要將這些相關危險因素納入。

炎癥因子方面，Chen 等研究發現突發性耳聾患者的NLR 顯著高于健康對照組，NLR 水平在未恢復患者中更高，他們得出結論，NLR 值可以作為突發性耳聾診斷和預后的生物標志物[5]。Young 等認為對于突發性耳聾患者而言，NLR和PLR值的升高提示預后較好[7]。而我們的研究結果并沒有明確NLR和PLR在老年性突發性耳聾預后中的價值，出現這一結果的原因，可能是因為在這些研究中，他們將合并有動脈粥樣硬化相關危險因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥）的病例排除，以避免這些慢性炎癥相關疾病對于結果的影響。而我們的結果與Ikinciogullari等人一致[21]。Mehmet為了明確動脈粥樣硬化相關危險因素與突發性耳聾患者NLR 和PLR 值的關系，根據患者是否伴有心血管危險因素分組，發現突發性耳聾組的淋巴細胞數和NLR 值顯著高于健康對照組，而共病組的淋巴細胞數和NLR 值較突聾組低，且隨著聽力損失程度的增加，NLR 和PLR 值下降。他們推測在突發性耳聾這一急性炎癥事件中，淋巴細胞數和NLP 變化更多，而伴有高血壓、糖尿病及高脂血癥等慢性炎癥疾病時，機體不會產生過多額外的炎癥反應[22]。盡管在本研究中相關炎癥因子與預后無顯著相關性，但我們仍然無法忽視NLR 和PLR 值在突發性耳聾發病及預后的價值，仍然需要進一步的臨床研究佐證。

本研究仍然存在一些局限性，單中心回顧性分析以及較少的樣本量無法進行穩健的回歸分析。多中心、大樣本量的前瞻性研究能夠更好明確心血管危險因素以及炎癥因子與老年突發性耳聾之間的關系，以期更全面地評估疾病進展和預后結果，從而為老年性突發性耳聾的臨床診治提供臨床依據。