基于真實世界證據的藥物涂層球囊治療冠脈支架內再狹窄病變的臨床使用評價

張曉燕 夏慧琳 王學軍 朱丹丹 朱永麗 李岳飛

（內蒙古自治區人民醫院醫學工程處，呼和浩特 010017）

經皮冠狀動脈介入術（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）是治療冠心病的有效手段之一，能夠很好地降低急性冠脈綜合征患者死亡和心肌梗死的發生率［1］，但仍有支架內再狹窄（In-Stent Restenosis，ISR）的發生，也是心血管領域的重要臨床問題。隨著PCI技術的不斷發展，藥物涂層球囊（Drug-Coated Balloon，DCB）的上市與臨床使用，推動了“介入無植入”時代的發展。目前，已有多款國產和進口的DCB產品上市，其有效避免永久植入物的風險和缺點，藥物分布更均勻，縮短術后雙聯抗血小板藥物用藥時間等優勢顯著［2］。2021年3月起施行的《醫療器械臨床使用管理辦法》中明確“醫療機構應當按照規定開展醫療器械臨床使用評價工作，重點加強醫療器械的臨床實效性、可靠性和可用性評價”等［3］，多維度地保障醫療器械的安全有效。

2017年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）發布的《使用真實世界證據支持醫療器械監管決策》中指出，真實世界證據（Real-Word Evidence，RWE）是從真實世界數據（Real-World Data，RWD）分析中所獲得的與醫療產品應用、潛在利益或風險相關的臨床證據。在適當條件下，可支持醫療器械監管決策［4］。2021年，國家藥品監督管理局藥品評審中心發布了《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試行）》，明確我國真實世界數據來源主要包括醫院信息管理系統（Hospital Information System，HIS）數據、醫保支付數據、登記研究數據等［5］。2022年初，國家已完成對DCB集中帶量采購工作，其價格大幅下降，臨床需求得到有效滿足。盡管已有研究證實DCB在ISR中的應用具有可接受的療效和較好的安全性［6］，但DCB的涂層工藝、藥物劑量與釋放等性質不同，在療效方面是否存在差異仍是關注的焦點。故本研究擬回顧性分析真實世界中不同紫杉醇DCB在治療冠脈支架內再狹窄病變中的安全性、有效性等相關指標，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2022年1月—2022年12月在本院行冠脈造影檢查，明確為：冠脈支架內再狹窄患者行DCB治療且隨訪記錄完整的患者臨床資料。入選標準：（1）患者因冠脈狹窄既往已植入支架治療，本次出現支架內再狹窄病變；（2）年齡＞18歲；（3）再狹窄支架直徑2.5～4.0mm，狹窄病變長度不超過30mm；（4）術前直徑狹窄必須≥70%。排除標準：（1）發生支架內再狹窄后已行冠脈旁路移植術（Coronary Artery Bypass Grafting，CABG）治療過的患者；（2）嚴重的瓣膜性心臟病患者；（3）靶血管內廣泛血栓證據；（4）同次介入治療既使用國產DCB又使用進口DCB者；（5）臨床隨訪資料不全。根據使用的紫杉醇DCB品牌不同，分為國產組和進口組。使用國產DCB治療ISR共40例，其中男性35例，女性5例；使用進口DCB治療ISR共35例，其中男性27例，女性8例；臨床診斷：不穩定型心絞痛共計40例，穩定性心絞痛共計：8例，急性心肌梗死共計：23例，余4例為：冠脈粥樣硬化性心臟病。

1.2 方法

檢索醫院相關信息系統，收集患者基線資料，包括年齡、性別、既往史（糖尿病、高血壓、心肌梗死等）、心絞痛情況、支架植入史等。所有患者均簽署知情同意書，患者橈動脈或股動脈作為穿刺部位，通過造影確定病變部位，給予預擴張處理。按照《藥物涂層球囊治療冠心病最新專家共識》的標準，要求預處理后滿足：（1）預擴張球囊擴張充分；（2）殘余狹窄＜30%；（3）心肌梗死溶栓（Thrombolysys In Myocardial Infarction，TIMI）血流達TIMI3級；（4）無血流限制的夾層出現［7］，則可以選擇DCB治療。醫生根據病變情況采取不同的預擴張方式，包括棘突球囊、非順應性球囊、切割球囊、血栓抽吸、耐高壓球囊等。

1.3 觀察指標

1.3.1 安全性指標

（1）與DCB相關的心血管臨床復合終點，包括心源性死亡、靶病變心肌梗死、靶病變血運重建；（2）與患者相關的心血管臨床復合終點，包括全因死亡、所有心肌梗死及任何再次血運重建；（3）支架內血栓事件：急性、亞急性、晚期的明確的和很可能的血栓事件。

1.3.2 有效性指標

（1）臨床成功：在病變成功基礎上，患者住院期間未發生缺血導致的主要心臟不良事件；（2）病變成功：經介入治療后，靶病變最終目測直徑殘余狹窄程度≤30%；TIMI血流3級；（3）靶病變血管重建發生率：支架內再狹窄病變經過DCB治療后再次出現再狹窄情況的比例；（4）再狹窄率：靶病變節段內發生再狹窄，且直徑狹窄程度≥50%的患者比例。

1.3.3 經濟性指標

（1）研究周期中患者的各項醫療費用，包括DCB費用及住院總費用等；（2）術后6個月～1年的冠脈相關介入處理情況的效果及產生的費用，進一步評估紫杉醇DCB的經濟性。

1.4 統計學方法

本研究采用采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，具體內容包括心肌酶、血脂、靶病變情況等；計數資料以頻數（百分數）進行描述，采用χ2檢驗，如：性別、既往史及心絞痛分型等。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線資料比較

兩組患者在年齡、性別、既往史（高血壓、糖尿病及心肌梗死）及心絞痛類型方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（詳見表1）。兩組患者術前均完成了心肌酶及血脂檢查，兩組在心肌酶及血脂情況方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05）（詳見表2），兩組具有可比性。

表1 兩組患者的一般資料，n（%）］

表1 兩組患者的一般資料，n（%）］

表2 兩組患者心肌酶及血脂情況（）

表2 兩組患者心肌酶及血脂情況（）

2.2 兩組患者靶病變分布分析

2.2.1 病變部位分布

兩組患者涉及靶病變均包含冠脈前降支（Left Anterior Descending Coronary，LAD）、右冠脈（Right Coronary Artery，RCA）及冠脈左回旋支（Left Circumflex Artery，LCX）。兩組患者靶病變分布情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（詳見表3）。

表3 兩組患者靶病變分布

2.2.2 病變處理情況分析

兩組患者中57例（占比76%）介入治療前造影示70%及以上ISR，其余為不同程度支架內閉塞情況，通過使用不同內徑及不同長度的預擴張球囊、非順應性球囊、耐高壓球囊、棘突球囊、切割球囊及血栓抽吸等方式對靶病變區域進行預擴張處理，使其支架內狹窄改善后置入DCB，施加壓力6～14atm使涂于球囊表面的藥物緊貼于血管壁上，膨脹后多數保持60～90s。通過對靶病變的預處理及DCB處理情況分析得出兩組患者在預擴張球囊的長度、直徑及預擴張時間，DCB長度、直徑、擴張壓力及時間方面差異無統計學意義，但預擴張壓力方面，國產組略大于進口組，差異有統計學意義（詳見表4）。

表4 病變處理情況分析（）

表4 病變處理情況分析（）

2.2.3 術中及術后隨訪情況分析

兩組患者DCB治療過程中，DCB可以到達病變處，成功擴張、未發生破裂，并成功回撤。且患者住院期間未發生缺血導致的主要心臟不良事件，達到臨床成功標準。DCB處理后僅有1例進口組患者手術記錄示“狹窄較前有明顯緩解”，未明確具體殘余狹窄情況，其余患者殘余狹窄均＜30%。與DCB相關的心血管臨床復合終點，與患者相關的心血管臨床復合終點及明確的和很可能的血栓事件等兩組患者均未發生。針對靶病變血管重建及靶病變節段內再狹窄的情況也均未發生。

2.3 經濟性評價

由于靶病變情況不同，57例患者（76%）僅使用1個DCB球囊，16例（21%）使用2個DCB球囊，有1例使用3個DCB球囊，1例使用4個DCB球囊。通過比較兩組患者DCB使用個數、DCB費用、住院天數及住院費用等方面差異均無統計學意義（詳見表5）。術后6～12個月均無因冠脈疾病行介入處理的情況。

表5 相關經濟性指標比較（）

表5 相關經濟性指標比較（）

3 討論

治療冠脈ISR的手段包括：單純球囊擴張、血管內近距離放射治療、藥物洗脫支架及DCB治療，但單純球囊擴張因再狹窄發生率較高已限制使用［8］；血管內近距離放射治療有較高的心臟不良事件發生率及操作人員防護等問題，臨床應用較少［9］。更多研究表明，DCB在小血管病變、支架內再狹窄及分叉病變等的治療中已得到臨床工作者的認可［10，11］。對比隨機對照研究限制性入組標準，非隨機的真實世界證據納入更多患者人群，更有助于制定臨床決策［12］。該研究探討國產與進口DCB在使用過程中的差異，與手術有關的并發癥包括穿刺血腫、血管擴張后夾層、急性閉塞等。在此次研究中，國產組和進口組各有1例出現DCB擴張后夾層，給予支架治療后血流達到TIMI3級。針對預擴張壓力兩組差異有統計學意義的情況，可能由于分析的預擴張情況以直徑最長、長度最長或最后一次預擴張信息作為統計分析的源數據，對結果有一定影響。通過術中、術后情況，DCB費用及住院總費用等數據，得出兩組在安全性、有效性及經濟性等方面基本一致。

該研究中進口組1例患者于DCB治療一個半月出現后出現間斷胸痛加重，通過住院診療，查體發現患者平臥位時劍突下異常搏動，考慮為起搏器刺激膈肌所致，在專家程控起搏器各項參數，明確與靶病變無關。另國產組1例患者病情危重、隨時有生命危險，在主動脈內球囊反搏（Intra-Aortic Balloon Pump，IABP）的輔助下，DCB治療ISR后原支架內病變處狹窄殘余＜30%，管腔無夾層、血流TIMI3級，介入手術四天后撤除IABP泵，患者病情平穩恢復并好轉出院。同時還發現，靶血管的處理并不僅僅只有ISR病變，對存在的分叉病變給予輕舟球囊治療，對非靶血管的原位病變采取DCB治療，對ISR采取支架治療等；還存在單次住院行兩次介入治療等情況。

該研究僅針對患者在本院就診情況，進行回顧性數據分析，研究樣本量較少，且隨訪時間最長者僅1年左右，觀察指標需繼續追蹤，記錄其長期療效，結果需在進一步的研究中得到證實。由于術前、術中及術后隨訪期間未能對冠脈造影圖像進行定量分析，不能對術后即刻靶血管最小管腔直徑、隨訪期血管造影晚期管腔丟失情況等進行定量分析［13］。研究中術后隨訪期間均未發生心血管不良事件，也與醫生對ISR病變充分預處理有關［14］。盡管國家已經完成對DCB的集中帶量采購工作，DCB費用大幅度降低。但如何在改善患者預后基礎上，更合理地使用預擴張處理方法，平衡治療成本與效果；如何完善術中影像學手段，優化術者臨床選擇等更多問題還有待更大規模的真實世界數據的研究。只有加快建立健全臨床真實世界數據庫和平臺使真實世界數據的完整性、可溯源性及可靠性等進一步提高，才能更好地為臨床決策提供參考［15，16］。