炎癥性腸病與“生命機會窗口期”環境暴露的關系研究

張傳棟 陳鈺琪 李露 吳雪平 胡想成 潘文勝

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種以緩解和復發為特征的腸道慢性炎癥性疾病[1-2]，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn's disease，CD）。全球IBD 受累人數從1990 年的370 萬增長至2017 年的680 萬[3]。北美和歐洲IBD 的患病率較高，亞洲（如日本和中國）人群的發病率也在不斷增加，這表明IBD 的疾病負擔在全球范圍內日益加重[4-6]。IBD 病程長，并發癥多，缺乏有效根治的方法，病因和發病機制尚不清楚，引發IBD 的危險因素需要更廣泛的研究[4]。有研究認為早期環境暴露（如母乳喂養或使用抗生素）可能改變IBD 的風險[7-10]，但關于目前生命早期事件對IBD 的影響仍存在較大爭議[9]，且沒有對生命早期具體和統一的定義。近年來，有學者提出，生命的早期1 000 d 作為“生命機會窗口期”是腸道菌群和免疫力發展的關鍵時期，會對個體近、遠期的健康發育及疾病預防產生重要影響[11-12]。本研究調查并分析IBD 患者在“生命機會窗口期”的疾病相關因素，旨在探明“生命機會窗口期”環境暴露與IBD 發生、發展的關系，為IBD 的早期防治提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2021 年10 月至2022 年6 月浙江省人民醫院確診且數據完整的74 例IBD 患者納入病例組。所有患者均符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018 年·北京）》的診斷標準[13]。排除重復住院、其他胃腸道或免疫系統疾病。選取同時期在本院健康體檢中心行體檢的74 名性別、年齡相匹配的無消化系統疾病人群作為對照組。病例組男48 例，女26 例，年齡（37.03±13.23）歲，BMI（21.17±2.93）kg/m2。對照組男48 例，女26 例，年齡（36.89±13.20）歲；BMI（21.63±2.90）kg/m2。兩組對象性別、年齡和BMI 等一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經浙江省人民醫院醫學倫理審查委員會審批通過，批件號：QT2022336。所有納入對象均知情同意。

1.2 調查方法 制定“生命機會窗口期：炎癥性腸病危險因素問卷”的問卷。收集以下數據：人口統計學的基本特征，包括性別、年齡、身高、體質量；生命早期（＜1 000 d 時）的一系列因素，包括（1）是否剖宮產；（2）是否足月出生；（3）出生體質量，＜2 500 g 為低出生體質量, ≥2 500 且≤4 000 g 為正常出生體質量，＞4 000 g 為體質量過高；（4）母乳喂養時間＜6 個月、＞6 個月[14]；（5）出生及主要經歷地為城市或農村；（6）頻繁腹瀉，將頻繁腹瀉定義為稀便，持續≥14 d[15-18]；（7）是否使用抗生素，包括口服或靜脈使用抗生素；（8）家庭飲食結構是否單一，將單一家庭飲食結構定義為肉類菜肴＜120 g/d，或素食菜肴＜300 g/d[19]。經過培訓的研究人員通過電話或直接詢問并填寫問卷的方式對病例組和對照組進行調查。

1.3 統計學處理 使用SPSS 24.0 統計軟件，使用Excel 2016 建立數據庫，使用多重插補的方法填充缺失值。計數資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，并將其中有統計學意義的因素納入多因素二元logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 “生命機會窗口期”環境暴露影響IBD 發生的單因素分析 兩組對象出生時體質量、非母乳喂養或母乳喂養＜6 個月、頻繁腹瀉、使用抗生素和單一家庭飲食結構比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 影響IBD 發生的單因素分析[例（%）]

2.2 “生命機會窗口期”環境暴露影響IBD 發生的多因素分析 二元logistic 回歸分析結果顯示，該時期內非母乳喂養或母乳喂養＜6 個月、頻繁腹瀉和單一家庭飲食習慣是IBD 發生的獨立危險因素，見表2。

表2 影響IBD 發生的多因素分析

2.3 “生命機會窗口期”環境暴露影響IBD 發生的亞組分析 根據《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018 年·北京）》[13]將病例組分為UC 組和CD 組。

2.3.1 影響UC 發生的危險因素分析 單因素分析發現，UC 組和對照組非母乳喂養或母乳喂養＜6 個月、頻繁腹瀉、使用抗生素、單一家庭飲食結構等因素比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。二元logistic回歸分析發現，非母乳喂養或母乳喂養＜6 個月、頻繁腹瀉和單一家庭飲食結構是UC 發生的獨立危險因素，見表3。

表3 影響UC 發生的多因素分析

2.3.2 影響CD 發生的危險因素分析 單因素分析發現，CD 組和對照組非母乳喂養或母乳喂養＜6 個月、頻繁腹瀉、使用抗生素、單一家庭飲食結構等因素比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05），多元logistic 回歸分析可見，非母乳喂養或母乳喂養＜6 個月和單一家庭飲食習慣是CD 發生的獨立危險因素，見表4。

表4 影響CD 發生的多因素分析

3 討論

目前認為IBD 是一種病因不明的慢性炎癥性疾病，遷延不愈、反復發作給患者帶來持續的痛苦[20]。近年來，IBD 的發病率和患病率在全球范圍內持續上升，且原因不明，初步認為可能與生活方式、飲食、遺傳和環境因素有關[21-24]，免疫失調、腸道菌群改變和黏膜屏障功能破壞在IBD 的發病機制中也可能起到不同作用[25-26]。在人類生長發育過程中，體內微生物平衡和免疫系統形成發育的關鍵時期是出生后早期，提示生命的前1 000 d 作為這一事件的“生命機會窗口期”可能與IBD 的發生有關[11，27]。

母乳喂養被認為對母親和嬰兒均有益處，其作用包括改善母體和嬰兒的認知發展、降低肥胖及高血壓、糖尿病、心血管疾病等慢性病的發生[28-29]。本研究發現，非母乳喂養或母乳喂養時間短（＜6 個月）是IBD的危險因素，這與先前的研究結果一致[30-31]。母乳喂養與IBD 之間存在的這種關聯，可能與腸道微生物的變化有關。人類腸道微生物群在協助食物分解、產生宿主無法獲得的營養物質、促進宿主細胞分化以及維持人類健康方面發揮著至關重要的作用[32]。在嬰兒出生后，微生物群的組成最初來自于環境中第一類細菌的機會性定植，哺乳、飲食等環境因素均會影響后續微生物的進入。研究發現，相比于奶瓶喂養的嬰兒，母乳喂養的嬰兒糞便具有更高濃度的雙歧桿菌屬和乳酸桿菌以及更少的梭狀芽胞桿菌；停止母乳喂養后，來自母親的IgA 通道減少，導致微生物組分發生變化，如擬桿菌門和厚壁菌門的增加[33]?？梢?，母乳喂養極大地影響嬰兒體內微生物群的組成[34]。生命早期免疫系統開始形成和發展，腸道微生物和免疫系統相互作用，宿主和微生物間建立穩態[32，35-36]。多項研究表明，破壞腸道微生物群的因素與生命后期的免疫和代謝紊亂存在緊密關聯[37-39]，本研究進一步證實了非母乳喂養或喂養時間過短（＜6 個月）是IBD 發生的危險因素，因此母乳喂養在生命的健康發育過程中具有重要作用。

腹瀉是IBD 患者的常見臨床表現。本研究發現，在“生命機會窗口期”發生腹瀉增加了生命后期IBD 的發病率。亞組分析發現，這種影響對UC 來說更為顯著。頻繁腹瀉增加IBD 風險的確切機制尚不清楚，原因可能是反復發作的腹瀉破壞了腸道微生物群平衡，有害細菌過度生長導致腸道通透性和炎癥增加，從而增加患IBD 的風險。兒童腹瀉是一個常見的健康問題，可能與一系列嚴重的健康后果有關。需要更多的研究來更好地闡釋兒童腹瀉與IBD 的關系，為兒童腹瀉及時治療、減少遠期疾病發生風險這些方面提供更多的依據。

“生命機會窗口期”的家庭飲食結構不僅反映嬰幼兒添加輔食后的飲食結構，還能間接反映了孕產婦的營養狀況，并對胎兒的健康發育以及疾病的發生產生深遠的影響。本研究發現在“生命機會窗口期”，家庭飲食結構較為單一會增加患IBD 的風險。推測原因在于單一的飲食結構往往缺乏蔬菜和水果及肉類的合理搭配，無法提供全面的營養成分，從而導致營養素攝入過多或不足，對腸道的健康發育產生不利影響。研究表明，富含肉類、乳制品、糕點、酒精和少量蔬菜、水果的西方飲食模式與IBD 風險增加有關。這種富含簡單的碳水化合物（如果糖、蔗糖）和脂肪（如長鏈脂肪酸，如花生四烯酸）、基本不含纖維的飲食，會通過調節腸道通透性并改變腸道微生物群，促進腸道低度慢性炎癥，從而導致IBD 的發生[23]。健康的飲食模式，如地中海飲食（富含水果、蔬菜、多不飽和脂肪酸和蛋白質，主要來自魚類、豆類和堅果）具有較低的IBD 風險[40]。因此，調整飲食結構可能是預防和控制IBD 的重要策略之一。

本研究存在一定局限性。首先，它與對照組的選擇有關，使用體檢中心的人群作為對照組可能存在一些偏差，因為這些人可能來自較高的社會經濟階層，與病例組人群所處的環境并非完全相同。第二，“生命機會窗口期”作為生命的早期，部分人會有一定的回憶偏倚。因此在調查時應盡可能減少由于參與者被迫回答他們不確定的問題而導致的信息偏差。第三，研究的數據量小，需要進一步的大樣本甚至前瞻性研究來驗證。

綜上所述，在“生命機會窗口期”，頻繁腹瀉、非母乳喂養或喂養時間過短以及單一家庭飲食結構是IBD的獨立危險因素。另外其他因素如生命早期抗生素的使用有研究認為與IBD 的發生有關[10]，而在本研究并未得到證實，因此未來有必要進一步的研究尤其前瞻性研究以明確IBD 在該時期內的危險因素，為疾病早期防治提供更多依據。