放射學孤立綜合征4例臨床分析

李敏 杜芳

放射學孤立綜合征(radiological isolated syndrome,RIS)是近年來神經免疫學領域的研究熱點,頭顱或脊髓磁共振存在多發T2高信號病灶,滿足空間多發性(dissemination in space,DIS),影像強烈提示多發性硬化(multiple sclerosis,MS),但缺乏臨床癥狀和體征,且不能用其他疾病明確解釋,定義為RIS[1-2]。從2009年RIS首次被提出[1],到2017年MS國際診斷小組制定RIS改良Mcdonald診斷標準[2],RIS的研究取得長足進展,但國內文獻目前對該疾病的研究報道很少?，F報道作者醫院2021年10月至2022年9月收治的4例RIS患者,以提高臨床醫生對該病的認識。本研究為回顧性系列病例研究,所有患者均簽署知情同意書。

1 臨床資料

病例1:患者男,14歲。2021年11月因頭痛就診,行頭顱MRI檢查顯示雙側腦室旁脫髓鞘改變,增強掃描未見病灶強化(圖1),自身抗體系列、抗中性粒細胞胞質抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)、抗磷脂抗體、頭顱磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)、經顱多普勒超聲(transcranial doppler sonography,TCD)發泡試驗、視覺誘發電位(visualevoked potential,VEP)、腦干聽覺誘發電位(brainstem auditory evoked potential,BAEP)、體感誘發電位(somatosensory evoked potential,SEP)檢查均未見明顯異常,查體無神經系統陽性體征,未行腰穿檢查。給予止痛對癥處理后頭痛緩解,建議觀察并定期復診。2022年8月1日,患者晨起出現頭暈、復視、右側肢體麻木無力,癥狀逐漸加重,第2天達高峰,右上肢持物不穩,行走時右下肢拖曳。頭顱MRI檢查提示左側腦橋下段新發病灶(圖1H),以“腦白質脫髓鞘”收入院。既往史、個人史、家族史無特殊。入院查體:水平左相眼震,右側肢體肌力4級,雙下肢腱反射對稱活躍,右下肢病理征陽性,余查體(高級智能、腦神經、感覺系統、腦膜刺激征、自主神經)均未見異常。入院后行頭顱MRI增強掃描未見顱內病灶強化,頸椎+胸椎MRI檢查未見異常。風濕三項、免疫五項、淋巴細胞亞群、免疫球蛋白等免疫篩查均未見異常;甲狀腺功能檢查正常。腰穿腦脊液(CSF)細胞學、生化、免疫檢測結果均正常,血+CSF水通道蛋白4(aquaporin 4,AQP4)抗體、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)抗體、膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)抗體均陰性,未見CSF寡克隆帶(CSF oligoclonal band,CSF-OB),免疫球蛋白 G(immunoglobulin G,IgG)指數正常。診斷為MS。給予甲強龍1 g沖擊5 d后改為口服潑尼松片60 mg/d,甲強龍沖擊后序貫利妥昔單抗200 mg 靜脈泵入,治療后患者癥狀基本恢復,遺留右下肢病理征陽性。

注:A、B:皮層下病灶,累及U型纖維(箭頭所示);C、D、E、F:深部白質病灶,呈圓形、卵圓形,垂直于側腦室并與側腦室相連(箭頭所示);G:腦橋下段未見病灶;H:腦橋下段偏左側新發病灶(箭頭所示)

病例2:患者女,33歲。2022年2月因產后抑郁(表現為情緒低落、夜眠差)就診當地醫院,行頭顱MRI檢查提示雙側側腦室周圍多發腦白質脫髓鞘改變,彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)未見彌散受限,考慮脫髓鞘疾病。為求進一步診治,遂就診作者醫院。既往史、個人史、家族史無特殊。神經系統查體未見明顯異常。頭顱MRI檢查:雙側腦室旁及半卵圓中心多發脫髓鞘改變,病變垂直于腦室分布,符合MS影像學特點(圖2)。頭顱MRA+頸胸椎MRI檢查未見明顯異常。頭顱MRI增強未見病灶強化,頭顱SWI檢查可見病灶內中心靜脈征(central vein signs,CVS)(圖2)。TCD發泡試驗陰性,SEP、BAEP、VEP檢測正常。視力、視野、眼底檢查結果正常,光學相干斷層成像(optical coherence tomography,OCT)未查。腰穿CSF檢查:顱壓正常,白細胞計數2×103/mL,淋巴細胞93%,單核細胞7%,CSF生化、免疫均正常。血及CSF AQP4、MOG、GFAP抗體陰性,CSF-OB陰性。簡易精神狀態檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)30分,漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)13分,漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)13分。自身抗體系列檢測顯示抗核抗體(anti-nucleic antibody,ANA)陽性(1∶100);抗磷脂抗體、ANCA、紅細胞沉降率、C反應蛋白、風濕系列、免疫球蛋白系列、補體系列、淋巴細胞亞群、甲狀腺抗體檢測結果均大致正常。甲狀腺功能檢測顯示促甲狀腺激素5.1 uIU/mL(參考值:0.27～4.2 uIU/mL)。性激素十項檢測結果正常。診斷RIS。經患者知情同意后給予利妥昔單抗200 mg靜脈泵入。3個月后隨訪,患者病情穩定。

注:A:皮層下線性病灶,累及U型纖維(圓圈所示),深部白質病灶垂直于側腦室,與腦室相連(箭頭所示);B:基底節區卵圓形病灶(箭頭所示);C:垂直于側腦室的線樣病灶與側腦室相連,呈“Dawson手指征”(箭頭所示),頂葉皮層下病灶累及U型纖維(圓圈所示);D:右側腦室后角旁卵圓形病灶,呈中心靜脈征(CVS;圓圈所示);E:為D圖圓圈部位放大圖,箭頭所示為CVS;F:CVS病灶(圓圈及方框所示);G:為F圖圓圈區域放大圖,箭頭所示為CVS,中心靜脈呈線樣(箭頭所示);H:為F圖方框區域放大圖,箭頭所示為CVS,中心靜脈呈點狀(箭頭所示)

病例3:患者女,60歲。2022年5月中旬因“疲乏半年”就診作者醫院?；颊咔榫w及睡眠穩定,查體無神經系統陽性體征。行頭顱MRI提示雙側基底節區及半卵圓中心多發脫髓鞘改變。既往高血壓史3年,血壓控制良好。查體未見明顯陽性體征。入院后行頭顱SWI檢查可見CVS(圖3),頭顱MRI增強+頭顱MRA檢查均未見明顯異常,頸胸椎MRI未見髓內異常信號,TCD及TCD發泡試驗未見明顯異常。頸部動脈超聲提示:無名動脈、雙側頸總動脈內-中膜局限性增厚。血脂正常。HAMA、HAMD、焦慮自評量表(self-rating anxiety scale,SAS)、抑郁自評量表(self-rating depression scale,SDS)、MMSE檢測均正常。自身抗體等免疫相關篩查未見異常?；颊呔芙^腰穿檢查。診斷RIS。未行疾病修正治療(DMT),建議觀察病情。3個月后隨訪患者,顱內病灶無明顯變化。

病例4:患者男,42歲。2022年6月底因“體檢時發現顱內多發病灶”收住入院?；颊邿o特殊癥狀,睡眠可,情緒穩定。既往高血壓史2年,規律口服降壓藥,血壓控制良好。神經系統查體未見陽性體征。入院后行頭顱MRI平掃+Flair+3D-雙反轉恢復序列(double inversion recovery,DIR)序列檢查顯示顱內多發脫髓鞘改變(圖4),頭顱MRI增強、頭顱MRA及頸胸椎MRI檢查均未見明顯異常。TCD及TCD發泡試驗未見異常。頸部動脈超聲大致正常。SEP、VEP、BAEP均正常。視力、視野、眼底、OCT檢查正常。HAMA、HAMD評分正常。腰穿CSF細胞學、生化、免疫檢測正常,血及CSF AQP4、MOG、GFAP抗體均陰性,CSF-OB陰性,CSF IgG指數正常。血脂及血生化正常。自身抗體等免疫篩查均大致異常。診斷RIS。未行DMT,建議密切觀察病情并定期隨訪。出院3個月后隨訪臨床無新發癥狀,未復查影像學。

2 討論

2017年改良Mcdonald診斷標準要求,診斷RIS必須滿足:在以下4個區域(皮層/近皮層、腦室周圍白質、小腦幕下、脊髓)中至少2個區域存在≥1個T2高信號病灶,排除基于既往癥狀或客觀體征提示MS的神經功能障礙,且MRI的異常不能由其他疾病解釋(尤其是考慮到年齡、血管、毒物或藥物相關的因素)[2]。RIS是排他性診斷,詳細的病史詢問和嚴格的體格檢查對查找MS臨床發作的證據是必要的。

注:A:皮層下圓形病灶,累及U型纖維(圓圈所示);B:皮層下多發圓形病灶,部分累及U型纖維;C:皮層下及白質多發線形、圓形病灶,部分累及U型纖維(圓圈所示);D:雙側腦室旁病灶,呈中心靜脈征(CVS;方框區域所示);E:為D圖1號方框區域放大圖,可見CVS(箭頭所示);F:為D圖2號方框區域放大圖,可見CVS(箭頭所示);G:額葉皮層下線樣病灶,可見CVS(方框區域所示);H:為G圖方框區域放大圖,可見CVS(箭頭所示)

注:A:皮質下圓形病灶,累及U型纖維(圓圈所示);B、C:腦室旁線樣、圓形、卵圓形病灶,垂直于側腦室(橢圓所示);D:左側橋臂卵圓形病灶(幕下)(圓圈所示);E:皮質下圓形病灶,累及U型纖維(箭頭所示);F、G、H:垂直于側腦室線樣、圓形、卵圓形病灶,并與側腦室相連(箭頭所示)

RIS需要與所有可能被誤診為MS的MRI異常進行鑒別,尤其是腦小血管病。從病灶分布來看,腦小血管病多表現為深部腦白質損傷,常合并腔隙性腦梗死或腦微出血,因腦近皮層部位血供豐富,故早期不累及U型纖維[3-4];而RIS的皮層/近皮層病灶早期多累及U型纖維[4]。從病灶形態來看,典型RIS腦室旁病灶分布于深髓靜脈周圍,垂直于側腦室并與側腦室相連,呈圓形、卵圓形或線性,部分呈“Dawson手指征”[4];而腦小血管病白質病變多融合后成片,邊界不清,部分患者呈典型的“腦室額角帽征”[3-4]。從是否存在釓強化來看,腦小血管病不強化,而部分RIS可能存在2～8周的短暫強化(一般小于4周)[4-5]。從功能影像學來看,CVS是MS中反映靜脈周圍脫髓鞘的影像學標志物,CVS對于RIS診斷以及與其他腦白質病(包括腦小血管病白質病變)的鑒別,均有肯定價值[6-7]。在MRI序列選擇上,顯示白質病灶的優勢序列除了Flair和T2-快速自旋回波(fast spin echo,FSE)外,還包括DIR。此外,DIR還可以提高皮質和深部灰質病變的檢出率,而T2梯度回波序列和SWI序列可明確CVS。

依據RIS診斷標準,本研究4例患者首診均符合RIS診斷:病灶累及區域≥2個,無特異性神經功能缺損癥狀及體征,且不能用其他疾病解釋MRI異常。4例患者中,病例1、2為中青年,無腦血管病高危因素,且存在典型RIS影像學表現,無神經系統癥狀和體征,診斷RIS明確。病例3為老年女性,有3年高血壓史,需與腦小血管病白質病變鑒別,但患者影像學改變無法用腦小血管病白質病變解釋,更符合RIS特征,如病灶多呈圓形、卵圓形或線性,邊界相對清晰,累及U型纖維,腦室旁白質沿深髓靜脈分布,且存在CVS。病例4為中年男性,除2年高血壓史外,無其他腦小血管病高危因素,結合患者影像學特征,病灶累及皮層下U型纖維、深部白質(與腦室相連)以及幕下橋臂,病灶形態(尤其是典型Dawson手指征)符合RIS影像學特征,最終診斷為RIS。除病例4為體檢時發現病灶外,余3例患者均有非特異性癥狀,如頭痛、產后抑郁和疲乏感。一般認為RIS不存在臨床癥狀,但頭痛、輕微認知損傷和焦慮抑郁等精神癥狀比例較高[1,8-10]。因臨床癥狀難以被精準識別,RIS的診斷和鑒別診斷大多依據影像學。

功能磁共振研究支持RIS存在早期中樞神經退行性變,尤其是在大部分RIS患者影像研究中發現了CVS和鐵環征(paramagnetic rim lesions,PRL),證實RIS并非簡單的亞臨床影像改變[6-7]。PRL是MS的新興影像學標記物,反映了小靜脈周圍慢性陰燃病灶(smouldering lesions,SELs),SELs邊緣聚集巨噬細胞和活化的小膠質細胞,活化的小膠質細胞吞噬鐵,在磁共振T2梯度回波加權序列表現為PRL,提示炎癥病灶的慢性活動性進展[7,11]。RIS患者腦或脊髓損傷范圍有時比MS患者更大,卻并未出現臨床癥狀,造成了所謂的“臨床靜默”,推測RIS患者可能具有更強的神經修復能力和/或承受脫髓鞘損害的能力,但具體發生機制尚未闡明[12]。

RIS究竟是一種疾病實體,還是MS的前驅期,是目前臨床面臨的困惑和挑戰。Tremlett等[13]認為沒有證據否認RIS患者是MS的前驅期,但更多學者認為,除非RIS的前瞻性研究提供更多疾病信息,否則RIS不應認為是MS的獨特表型[14-16]?；谌巳旱腞IS發病率數據很少,瑞典RIS的發病率僅為0.8/萬,遠低于MS的發病率[17]。RIS存在向MS臨床轉化的風險,研究表明,2年、5年、10年內RIS向MS的臨床轉化率分別為13.8%、34%、51.2%[18-20]。對于RIS,尤其是臨床轉化風險較高者,應該觀察隨訪還是積極治療,目前臨床上仍有爭議。早期識別RIS向MS臨床轉化的高風險因素具有重要臨床意義。4項納入病例數較多(>300例)的回顧性臨床研究發現,低齡(<37歲)、男性、脊髓病灶、釓增強病灶、CSF-OB(+)、幕下病灶可能是RIS臨床轉化為MS的高風險因素[18-21]。一項10年隨訪研究證實,年齡<37歲、CSF-OB(+)、幕下病灶、脊髓病灶作為RIS臨床轉化危險因素,至少有1個危險因素的RIS患者臨床轉化的概率為29%,有2個、3個、4個危險因素者轉化概率分別為54%、68%、87%[20]。Makhani等[22]發現兒童RIS更易進展和復發。妊娠期RIS臨床轉化的概率更高,平均轉化時間縮短[23],而針對MS的研究則認為,妊娠是MS的保護性因素[24]。

盡管RIS患者在臨床癥狀出現前應用DMT藥物缺乏科學數據支持,但已有患者于癥狀出現前接受DMT治療的研究報道。RIS聯盟(radiologically isolated syndrome consortium,RISC)一項回顧性研究納入451例RIS患者,其中73例(16.2%)接受DMT治療,早于首次臨床發作,平均治療持續時間為3.2年,治療藥物包括干擾素、醋酸格拉默、芬戈莫德和納他珠單抗,少數RIS患者接受了1種以上DMT藥物治療,結果顯示,接受DMT的RIS受試者5年內發生臨床轉化的風險為45%,而未接受DMT者為31%,并未顯示DMT可使患者獲益[19]。因治療決策由接診醫師與RIS患者共同決定,決策過程并不透明,不除外選擇偏倚[19]。Alshamrani等[15]認為,經仔細甄選的高風險患者,DMT治療可能改善長期預后,但需要告知患者接受DMT治療的風險,即在不符合MS診斷的情況下行DMT的療效還未被充分證實。本文病例1為青少年男性,1年內出現臨床轉化,進展為MS后行DMT;病例2為妊娠后青年女性,影像學符合典型MS特征,腦室旁病灶負荷較大,考慮存在一定的臨床轉化風險,征得患者同意后,給予DMT;病例3、4因年齡大、臨床轉化高危因素少,未行DMT,建議隨訪觀察。

RIS概念已提出10余年,目前仍無具體的、普遍采用的指南用于臨床管理。神經免疫學專家提出分層管理的理念[25],按RIS臨床轉化風險的高低進行分層管理,制定風險分級系統,有助于患者個體化治療方案的制定。MAGNIMS研究小組提出[25]:臨床推薦對患者進行持續的臨床和影像學評估RIS結構和功能損傷,建議定期(每6～12個月)對患者進行臨床及影像學隨訪,動態監測可能處于MS前驅期的RIS患者;RIS患者具有知情權,在首次診斷RIS后,有必要讓患者決定是否想要進一步隨訪。

RIS的診斷對于MS專家也存在挑戰,RIS寬松的診斷標準,容易造成過度診斷?；趯IS過度診斷、DMT昂貴價格和DMT潛在副作用等方面的過度擔憂,在RIS患者中超適應證應用DMT并未獲得專家廣泛認可[26]。目前RIS診療及管理存在困境,亟待頒布專家共識或治療指南以利于規范治療。

綜上所述,RIS缺乏特異性臨床癥狀和體征,顱內病灶符合空間多發性,部分患者可進展為MS,經嚴格評估后高風險RIS可考慮行DMT治療。本文研究不足:樣本量少,隨訪時間短,缺乏脊髓受累的RIS,部分臨床資料欠缺。