姐妹同患視神經脊髓炎譜系疾病伴發干燥綜合征

付敏 李曉輝 任士卿

視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)是一種中樞神經系統自身免疫性炎性脫髓鞘性疾病,多伴發其他自身免疫性疾病。家族聚集性NMOSD少見?，F報道作者醫院收治的姐妹兩人同患NMOSD伴干燥綜合征病例。

1 病例報告病例1:姐姐28歲發病。38歲時因“反復發作性視力下降10年,加重伴左下肢麻木4 d”于2009-9-12首次住院。10年來患者反復出現右眼視力下降3次,前2次未治療均自行好轉,第3次行局部糖皮質激素(以下簡稱激素)注射治療后右眼視力部分恢復。住院前4 d患者出現右眼視力下降,眼球活動時疼痛,伴左下肢麻木,麻木逐漸向上擴展至左腹部,小便費力,大便干燥。既往有眼干、口干以及牙齒脫落多年。神經系統查體:右眼視力眼前指數,四肢肌力、肌張力正常,左側T8錐體水平以下皮膚痛覺減退,深感覺檢查未發現異常,左側肢體霍夫曼征和巴賓斯基征陽性,余神經系統查體未見異常。血ANA 1∶10 000,抗SSA和抗SSB陽性。唇腺活檢組織學檢查:唇腺間質淋巴細胞聚集(50個/4 mm2組織),符合干燥綜合征表現(圖1)。腦脊液檢查:細胞數正常,蛋白500 mg/L。視覺誘發電位檢查:右眼P100潛伏期120 ms,左眼99 ms。胸椎MRI檢查:T4錐體髓內T2病灶(圖2)。血水通道蛋白4(AQP4)抗體(歐蒙間接免疫熒光法)強陽性。診斷:視神經脊髓炎(NMO)合并干燥綜合征。給予激素沖擊治療后好轉。出院后因對硫唑嘌呤過敏,僅間斷服用小劑量潑尼松治療。2014年3月因四肢麻木無力再次住院,行脊髓MRI檢查顯示C1～C3椎體髓內長T2信號(圖2)?？紤]NMO復發,給予激素沖擊和靜脈注射免疫球蛋白治療后好轉,出院后給予環磷酰胺0.4 g靜脈滴注,2次/月。2015年11月和2016年2月因四肢麻木無力分別住院治療,均給予激素沖擊以及血漿置換治療后好轉,出院后改用口服嗎替麥考酚酸酯500 mg,2次/d。電話隨訪患者于2018年10月因腦出血死亡。

注:A:2009年頸椎MRI平掃T2加權像顯示T4椎體水平脊髓內異常信號(箭頭所示);B:2014年頸椎MRI平掃Flair像顯示C1～C4椎體水平脊髓內異常信號(箭頭所示);C:2015年頸椎MRI強化掃描顯示C5～C7椎體脊髓內異常信號(箭頭所示);D:2016年頸椎MRI強化掃描顯示C4～C6椎體脊髓內異常信號,軟脊膜強化(箭頭所示)

病例2:妹妹47歲起病。因“雙下肢麻木無力伴尿便障礙1 d”于2019-9-25入院。神經系統體檢:腦神經以及雙上肢未見異常,右下肢肌力Ⅱ級,左下肢肌力Ⅲ級,T12錐體水平以下皮膚痛覺減退,雙下肢音叉振動覺減退,雙下肢病理征陽性?？购丝贵w1∶320,抗SSA抗體、抗Ro-52抗體陽性。腦脊液檢查:白細胞20×106/L,蛋白、葡萄糖以及氯化物水平正常,IgG指數0.54,未見寡克隆區帶?；罴毎g接免疫熒光法檢測血AQP4抗體、MOG抗體陰性,濾紙試驗陽性。唇腺活檢檢查顯示導管周圍以及腺泡淋巴細胞聚集,符合干燥綜合征。胸椎MRI檢查顯示T2～T5椎體水平髓內長T2病灶(圖3)?？紤]急性脊髓炎合并干燥綜合征。給予甲潑尼龍(1 g,×5 d)和靜脈注射用免疫球蛋白〔0.4g/(kg·d),×5 d〕治療,住院23 d后患者雙下肢肌力Ⅳ級出院。2020-1-29因“左下肢無力麻木6 d”再次住院。入院查體:右下肢肌力正常,左下肢肌力Ⅱ級,右側T6椎體水平以下皮膚痛覺減退,左下肢音叉振動覺減退,雙下肢病理征陽性。胸椎MRI強化檢查顯示T2～T4椎體水平髓內強化病灶(圖3)。間接免疫熒光法測定血AQP4抗體1∶100。診斷NMOSD合并干燥綜合征。給予甲潑尼龍沖擊治療(1 g,×5 d),隨后改用口服潑尼松逐漸減量,聯合硫唑嘌呤50 mg/d口服。出院時患者左側下肢肌力Ⅲ級,肌張力正常,右側T6椎體水平以下皮膚痛覺減退,音叉振動覺正常。2022年4月隨訪無復發,神經功能狀況評估量表評分(EDSS)3.5分。

2 討論姐姐28歲發病,反復視神經炎和急性脊髓炎發作;妹妹47歲發病,以復發性脊髓炎為主要表現。姐妹兩人血AQP4抗體陽性,均符合NMOSD診斷標準[1];此外,兩姐妹抗SSA和抗SSB或抗Ro-52抗體陽性,唇腺活檢結果以及濾紙試驗陽性支持原發性干燥綜合征診斷[2]。家族性NMOSD發生率大約為3%[3],迄今為止檢索英文文獻共檢索到12對姐妹同患NMO或NMOSD的報道[3-11],其中非雙胞胎姐妹9對,單卵雙生姐妹3對,僅有1對單卵雙生姐妹同患NMOSD伴發干燥綜合征[3];12對患者中,姐妹同患NMOSD發病年齡相差最少3個月,最大15.6歲,詳細記錄首次發病臨床表現的8對姐妹中,均為視神經炎5對,均為脊髓炎1對,下丘腦綜合征和最后區綜合征1對,急性脊髓炎和最后區綜合征1對。本文報道的姐妹年齡相差1歲,發病時間相差19年,且首次發病臨床表現不同。盡管有研究認為發病年齡、臨床表現、AQP4抗體陽性率、復發情況在家族性NMOSD和散發性NMOSD患者中無統計學差異,但仍有一小部分 NMOSD患者的親屬患有該病,家族性發病頻率比普通人群所預期的更高[3],表明NMOSD具有復雜的遺傳易感性。一項基于高加索人的隊列研究中,15%的NMO患者合并其他自身免疫性疾病,17%有脫髓鞘疾病家族史,且與健康對照組相比,NMO組HLA-DQB1*0402和PD-1.3A等位基因頻率也明顯增加[12]。Teos等[13]研究表明HLA等位基因和干燥綜合征的發病機制有關。因此,家族性NMOSD合并干燥綜合征的發病機制可能與共同存在的遺傳因素如白細胞抗原基因變異有關[14]。