基于數據挖掘探索“以毒攻毒”治療癥瘕積聚的用藥規律

崔鈺桐， 周京旭， 眭道順， 田茸， 陳麗

1.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405；3.成都中醫藥大學，四川 成都 610000；4.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730020

癥瘕積聚屬于中醫學病證范疇?！吨嗅t大辭典》[1]與《中醫內科學》[2]分別將其定義為“腹腔內結聚成塊的一類疾病”與“腹內結塊，或脹或痛的病證”。有學者[3]提出在人體中聚集有形，符合“有形可見”或者“假物成形”特點的結塊，都可被納入癥瘕積聚的病證范圍，如傳統的腹部包塊和古代的癭瘤、瘰疬、腸覃、乳巖等疾病，且在歷代文獻中有關癥瘕積聚的病證證治中有不少是屬于腫瘤范疇的疾病，因此還包括全身范圍內的良性或惡性腫瘤?！耙远竟ザ尽笔侵嗅t治療癥瘕積聚的特色治法之一，其中“以毒”之“毒”《說文解字》解為：“毒，厚也，害人之艸，往往而生，從艸從毒”[4]。意為對人體有害的或作用猛烈的一類物質，主要指毒性藥物，亦可指某些特殊治病方法；“攻毒”之“毒”則指病情危重，蘊蓄不解的一類疾病，如惡瘡、毒瘡、腫瘤等；也可解為暴烈、傳染、穢濁、纏綿、重篤之“毒”邪[5]。中醫學認為“以毒攻毒”有廣義和狹義之分，廣義上是指凡針對“毒邪”病機而施治的一切特殊的手段及治療方法；狹義則特指猛烈之藥治療猛烈之疾，主要是指用有毒或劇烈之品治病[5]?！吨嗅t方劑大辭典》是國家中醫藥管理局科研課題的方劑學大型工具書，全書收載了秦漢至現代（1986年）以來歷代中醫藥方劑共約10 萬首，是中醫古代方劑精華的集成，也是歷代醫家臨床經驗的總結，具有全面、準確、實用等優點，其中收錄癥瘕積聚病癥相關方劑共607首。故本文以《中醫方劑大辭典》中治療癥瘕積聚方劑為數據來源，取狹義之“以毒攻毒”治療癥瘕積聚為科學假說，利用數據挖掘分析治療癥瘕積聚的毒性藥物分布規律，為“以毒攻毒”治法在癥瘕積聚的治療上提供理論支持和科學依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源與規范化

《中醫方劑大辭典》[6]中收載的方劑為數據來源，主治病癥中篩選中醫證候為“癥瘕積聚”的方劑，共計607首。建立癥瘕積聚方劑數據庫，錄入方劑序列號、方名、主治、中藥組成、毒性藥物名稱及數量、炮制方法等信息。以《中華人民共和國藥典》[7]2020年版（以下簡稱《中國藥典》）和《中藥大辭典》[8]的中藥正名為標準規范方劑中藥物名稱。例如把黑丑、二丑、白牽牛等規范為牽牛子，把生軍、川軍、錦紋大黃等規范為大黃。若出現多個中藥名稱合并的現象，將其拆分并規范為中藥正名，如將“陳曲”拆分并規范為陳皮、神曲。另有極少數罕見藥物如防葵，筆者參見《證類本草》《本草圖經》等古籍為依據，確定藥物毒性，以免出現漏判、誤判問題，減少誤差。

1.2 處方錄入標準與方法

1.2.1 納入標準

從《中醫方劑大辭典》（第11 冊）目錄索引中搜索“主治病癥”為“癥瘕積聚”病癥的所有中藥復方序列號，再將《中醫方劑大辭典》（第1-10 冊）中對應序列號的方劑方名、主治、中藥組成、毒性藥物名稱及數量、炮制方法等信息錄入Excel 軟件，雙人負責審核錄入數據源，再由一人負責審核，保證數據的準確性。

1.2.2 排除標準

①方劑中含有2020年版《中國藥典》，全國高等中醫藥院?！笆濉币巹澖滩摹吨兴帉W》[9]，《中藥大辭典》及《中華本草》中均不收錄的藥物（如剔除方中青菊葉、槐枝等）；②方名不同而組成相同的方劑按重復方劑剔除，方名相同而組成不同的方劑按不同方劑累計。

根據納入及排除標準進行篩選，共得到符合條件的方劑607首。

1.3 中藥毒性的分級標準

中藥毒性分級按照《中國藥典》收錄的毒性中藥為準，并以全國中醫藥院校規劃教材《中藥學》[9]，《中藥大辭典》為補充。本次毒性藥物等級共劃分為大毒、有毒、小毒三類。另有極少數藥物如防葵等，在《中國藥典》《中藥大辭典》等中均未查見，筆者則參見《證類本草》《本草圖經》等其他古籍為依據，確定藥物毒性問題。

1.4 統計分析

以治療癥瘕積聚的復方中毒性藥物數據庫為統計源，進行總體藥物頻次、總體毒性藥物頻次、單方中毒性藥物頻次分析，毒性藥物功效、性味歸經分布規律及對部分結果進行多元Logistic 回歸分析進行中藥特征的多因素分析。應用SPSS Modeler18.0 軟件Apriori 算法，設置支持度≥5%、置信度≥50%，對全部毒性藥物進行關聯規則分析；通過Cytoscape3.9.1 軟件構建中藥核心復雜網絡，并對上述分析結果進行可視化處理；應用SPSS Statistics26.0軟件對核心網絡中的藥物進行系統聚類分析。

2 結果

2.1 治療癥瘕積聚總體藥物頻次分析

《中醫方劑大辭典》中治療癥瘕積聚的607 首方劑中涉及中藥共485 味，使用頻次≥50 次的高頻藥物共34味。頻次最高的藥物為三棱，計209次，頻率為43.09%；頻次最高的毒性藥物為巴豆，計187次，頻率為38.56%。高頻藥物中，毒性中藥共計11 味，總占比32.35%。治療癥瘕積聚的高頻藥物中超過1/3的藥物為毒性藥物，見表1。

2.2 治療癥瘕積聚毒性藥物頻次分析

治療癥瘕積聚的485味藥物中，毒性藥物共計78 味，總占比16.05%。其中大毒藥物12 味，占毒性藥物14.10%；有毒藥物49 味，占毒性藥物62.82%；小毒藥物18 味，占毒性藥物的23.08%。治療癥瘕積聚的毒性藥物一半以上為有毒中藥。使用頻次≥50 次的高頻毒性藥物合計11 味，分別為巴豆、硇砂、附子、干漆、烏頭、芫花、吳茱萸、半夏、皂莢、朱砂、牽牛子。其中含有毒藥物8味，占比72.73%；大毒藥物2味，即巴豆、烏頭；小毒藥物1味，即吳茱萸；大毒、小毒藥物總占比27.27%。治療癥瘕積聚的高頻毒性藥物仍然主要集中在有毒中藥，見表2。

表2 《中醫方劑大辭典》中治療癥瘕積聚的頻次≥10次毒性中藥分析Table 2 Analyses on the overall toxic herbs for the treatment of concretions and conglomerations in The Prescription of TCM Dictionary

2.3 治療癥瘕積聚單方中毒性藥物頻次分析

納入分析的607 首方劑中，含毒性藥物方劑460 首，占比75.78%；不含毒性藥物方劑147 首，占比24.22%，接近4/5的治療癥瘕積聚方劑含有毒性藥物。單方中含毒性藥物占比100%者，有10首方劑，占含毒性藥物方劑的2.17%；含毒性藥物占比≥75%者，有25 首，占5.43%；含毒性藥物占比≥50%者，有97 首，占21.09%；單方中含毒性藥物占比≥25%者，共計251 首，占54.57%；意味著在含毒性藥物的460首方劑中，約1/5的方劑，方藥組成含≥50%的毒性藥物，有一半以上的單方藥物組成中毒性藥物占比超過1/4，見表3。

表3 含毒性藥物方劑中毒性藥物不同占比的方劑數量和頻率分析Table 3 Analyses on the amount and frequency of prescriptions with toxic herbs of different proportions in single prescription

分析含毒性藥物的460 首單方，毒性藥物100%為有毒中藥者140首，占比30.43%；100%為大毒、小毒藥物者分別有10 首、32 首，分別僅占比2.17%、6.96%；毒性藥物占比≥50%為有毒中藥者328 首，占比71.30%，≥50%為大毒、小毒中藥者分別有45首、85首，分別占比9.78%、18.48%。在含毒性藥物的方劑中，超過1/3 的單方，毒性藥物全部為有毒中藥；超過7成的單方，有毒中藥使用比例達到50%及以上，見表4。

表4 含毒性藥物方劑中大毒、有毒、小毒中藥在單方中不同占比的方劑數及頻率分析Table 4 Analyses on the amount and frequency of prescriptions with huge toxic ，toxic and small toxic herbs of different proportions in single prescription

2.4 治療癥瘕積聚的毒性藥物功效分布規律

統計分析78 味毒性中藥功效，主要集中在瀉下藥、溫里藥、活血化瘀藥、化痰藥、攻毒殺蟲去腐斂瘡藥，其中瀉下藥、溫里藥、活血化瘀藥出現比例較高，分別為25.31%，10.68%，10.54%，見表5。

表5 治療癥瘕積聚的毒性藥物功效分布規律Table 5 Function pattern of toxic herbs treating concretions and conglomerations

2.5 治療癥瘕積聚的毒性藥物性味歸經分布規律

統計分析78 味毒性中藥性味歸經，中藥藥性以溫（29 次36.25%）、寒（27 次33.75%）為主，藥味以辛（50 次44.25%）、苦（36 次31.86%）為主；歸經多屬肝（47 次28.14%%）、脾（27 次16.17%）、肺（26次15.57%）經，見圖1。

圖1 治療癥瘕積聚的毒性藥物四氣五味及歸經統計Figure 1 Statistics of medicine properties，tastes and meridians of medicine for concretions and conglomerations

2.6 治療癥瘕積聚毒性藥物中藥特征的多因素分析

通過上述分析可以發現，毒性藥物的功能分類、性、味、歸經對該藥物是否具有癥瘕積聚的治療作用都有影響，有必要對其進行多因素分析，將其中起主要影響的因素尋找出來，采用逐步Logistic 回歸篩選主要影響因素，以是否具有治療癥瘕積聚的治療作用（有為1、無為0）為因變量，藥物的生物學分類、藥味、歸經、藥性、功能分類為自變量進行逐步Logistic 回歸，方法為BackwaldLR，變量篩選的門檻值為入選0.05 與剔除為0.1。篩選結果為藥味、歸經、藥性、功能分類進入方程。結果表明其中歸心、肺、腎、心包經，活血化瘀藥、化痰止咳藥、補虛藥、收澀藥均是對癥瘕積聚有治療作用的重要影響因素（回歸系數＞0且P＜0.05），見表6。

表6 治療癥瘕積聚毒性藥物中藥特征的多元logistic回歸分析結果Table 6 Multiple logistic regression analyses of characteristics of toxic herbs for concretions and conglomerations

設A＝∑性味回歸系數×性味值（例如味酸、性溫藥物，A＝0＋0＝0）；B＝∑歸經回歸系數×歸經值（例如歸心經的藥物，B＝1.011×1＝1.011）；C＝∑功能回歸系數×功能值（例如補虛藥、活血化瘀藥，C＝1.960×1＋1.934×1＝3.894）。則Logistic 回歸方程的預測概率按下式計算（式中：常數項＝0.683）。

式中，常數項=-0.638 將所有研究藥物的性味、歸經、功能取值（有則取值為1，否則取值為0）回代到上述回歸方程中，以概率0.5 為判斷點，得有癥瘕積聚治療作用的預測正確率為17.1%，無癥瘕積聚治療作用的預測正確率為99.2%，總符合率=（474+29）/513=98.05%，見表7。

表7 預測方程回代結果Table 7 The back substitution results of predicting equation

2.7 治療癥瘕積聚毒性中藥的藥物關聯規則分析

利用IBM SPSS Modeler18.0 軟件Apriori 算法對78 味毒性中藥進行關聯規則分析，設置最小支持度為5%、最小置信度為50%、最大前項數為2，提升度＞1，共得到10條藥物關聯規則，最小支持度為5.61%，最大支持度為16.01%。二項關聯規則8條，以硇砂→巴豆的支持度最高，支持度、置信度、提升度分別為16.01%、59.79%、1.94；三項關聯規則2 條，以干漆-硇砂→巴豆的支持度最高，支持度、置信度、提升度分別為6.60%、65%、2.11，見表8。

表8 治療癥瘕積聚毒性藥物的二項、三項關聯規則分析（支持度≥5%，置信度≥50%）Table 8 Binomial、Trinomial association rule analysis of toxic medicines for concretions and conglomerations（support ≥5%，confidence ≥50%）

2.8 治療癥瘕積聚毒性藥物核心復雜共現網絡構建

將所有鏈接強度的毒性中藥數據導入Cytoscape3.9.1 軟件構成初始網絡，得到中藥節點92個，藥物間相互作用關系851條。設置度中心性（degree centrality，DC）≥15（中位值），得到個47 節點和529 條邊（見圖2）。再以中位值為界，其中DC ≥25、介數中心性（Betweenness Centrality，BC）≥0.020955 28、接近中心性（Closeness centrality，CC）≥0.594796 651，得到24 個節點和210 條邊的核心毒性中藥網絡。對該網絡進行優化處理（見圖3）。篩選出治療癥瘕積聚的核心毒性藥物有巴豆、芫花、硇砂、烏頭、干漆、朱砂、附子，其使用頻率高且與其他藥物關聯性強。

圖2 治療癥瘕積聚核心毒性藥物網絡篩選示意圖Figure 2 Schematic diagram of core toxic medicines network screening for concretions and conglomerations

圖3 核心毒性中藥網絡Figure 3 Core toxic medicines network for concretions and conglomerations

2.9 治療癥瘕積聚核心毒性藥物聚類分析

運用IBM SPSS Statistics 26 軟件中的組間聯接聚類算法，對頻次≥50 次的34 味高頻中藥進行聚類分析，共得到6 組新的中藥組合，第1 組：三棱、莪術、青皮、陳皮、木香、檳榔、丁香、枳殼、牽牛子、神曲；第2 組：當歸、川芎、桃仁、香附；第3 組：大黃、鱉甲；第4 組：茯苓、人參、白術、厚樸、甘草、皂莢、烏頭、肉桂、干姜、附子、吳茱萸；第5 組：半夏；第6 組：麝香、朱砂、硇砂、干漆、巴豆、芫花；詳見圖4。

圖4 治療癥瘕積聚高頻藥物聚類分析Figure 4 The tree map of cluster analysis for core toxic medicines

對“2.8”項下毒性藥物核心復雜共現網絡構建中獲得的24 味核心毒性藥物進行聚類分析，共得到8 個新的毒性藥物組合，第1 組：甘遂、京大戟、芫花、巴豆；第2組：硇砂、干漆、輕粉；第3 組：斑蝥、芫青；第4 組：全蝎、蜈蚣、朱砂、雄黃；第5 組：半夏、苦杏仁；第6 組：烏頭、細辛、吳茱萸、皂莢；第7 組：狼毒、莽草、藜蘆、附子；第8組：硫黃。詳見圖5。

圖5 治療癥瘕積聚核心毒性藥物聚類分析Figure 5 The tree map of cluster analysis for core medicines

3 討論

3.1 癥瘕積聚乃“以毒攻毒”攻克之“毒邪”

《難經》[10]言：“積者，陰氣也，其始發有常處，其痛不離其部，上下有所終始，左右有所窮處；聚者，陽氣也，其始發無根本，上下無所留止，其痛無常處謂之聚?！薄吨T病源候論》[11]言：“塊盤牢不移動者，是癥也”，“若病雖有結瘕，而可推移者，名為瘕”，“癥也，言其形狀，可征驗也”，“瘕者，假也，謂虛假可動也”。文獻中描述的“積”與“癥”，“聚”與“瘕”頗相似。故張景岳云：“癥瘕之病，即積聚之別名”，故有“瘕聚”與“癥積”之謂?！毒霸廊珪るs證謨·積聚》[12]曰：“聚之類，其病多在氣分”，“積之類，其病多在血分”，指出瘕聚之邪在氣分，多引起功能性變化，癥積之邪在血分，多引起器質性損傷?！度~氏醫案存真》[13]曰：“邪屬無形，先著氣分”，“但無形之邪，久延必致有形，由氣入血”，提示瘕聚漸至癥積，由淺入深；由氣分至血分；循經入絡；由無形到有形；由功能性變化到器質性損傷的過程，不應強行區分兩者。由于素體虛弱、外邪、飲食、情志等內外因素導致痰、氣滯、血瘀等，痰瘀交阻日久，蘊釀為“毒”，進而壅塞氣機，耗傷正氣，故癥積總以正虛為本，痰瘀毒邪為標，虛實錯雜為主要病機[3]。治法主要有補法、消法、活血化瘀法、溫法、疏肝理氣法等，但更注重散寒化瘀、溫補消積的治法[14]。此次研究的多因素回歸分析結果顯示：活血化瘀藥、化痰止咳藥、補虛藥、收澀藥均是對癥瘕積聚有治療作用的重要影響因素，以方測證，說明此次研究結果與醫家對癥瘕積聚病機的廣泛認識相同。中醫歷代文獻中記載的病證，如積聚、癥瘕、噎嗝、翻胃、臌脹、癭瘤、翻花、乳巖、石疽等描述的證候與現代醫學中描述的良惡性腫瘤有相同或相近之處，尤其是積聚、癥瘕，是歷代文獻中與腫瘤相關病證的代表病證，可以說在歷代文獻中有關積聚、癥瘕等病證的證治有不少是屬于腫瘤范疇的疾病。此次研究中發現《中醫方劑大辭典》中治療癥瘕積聚的方劑條文病癥多數與良惡性腫瘤相關，如第1 冊中第06067 條“大黃丸”的病癥為：“婦人月水不通，積聚成塊，或歇寒熱，時復刺痛?！迸c現代醫學的子宮肌瘤、卵巢癌癥狀相似；第1 冊中第05369 條“干漆丸”的病癥為：“腹內諸氣脹滿，脅下堅硬，四肢羸瘦，面色萎黃，不欲飲食?！迸c現代醫學肝癌癥狀相似。

腫瘤，尤其是惡性腫瘤，之所以能被稱之為“毒邪”，是因此毒邪乃蓄積蘊久，不同于外感六淫與內傷病因，具有病勢兇猛、變化迅速、死亡率高、病程長、難以根治等發病特點的強烈致病因素，因此治療腫瘤疾病必須以祛“毒”為根本治法[15]。

3.2 毒性藥物乃“以毒攻毒”使用之“毒藥”

中醫對毒性藥物認識有三[16]：第一，“毒藥”是所有藥物的總稱?！秲冉洝钒丫哂徐钚白饔玫乃幬锓悍Q為“毒藥”，王冰注曰：“能攻其病，謂之毒藥”。第二，“毒”指中藥的偏性。藥物、疾病各有偏性，藥物能治療疾病，即以偏治偏，此偏即毒。它既有攻邪愈疾之功，也有損人正氣之弊。以上泛指一切中藥的作用或者偏性，屬中藥廣義之“毒”。第三，“毒”是指中藥的毒副作用，即藥性強烈，服后容易出現不良反應的藥物。如隋代巢元方《諸病源候論》所說：“凡藥云有毒及大毒者，皆能變亂，于人為害，亦能殺人?！泵鞔_指出“毒”是中藥的毒副作用，是在第二種基礎上更具體化的認識，屬中藥狹義之“毒”。毒性的分級：大毒、有毒、小毒則指毒性中藥所具有的大小不等的毒性或不良反應之意，即毒性越強，偏性越大。本篇所論以毒之“毒”可認為是以藥物之毒治療病邪之毒[17]。

分析治療癥瘕積聚的高頻藥物（頻次≥50次），超過1/3 的藥物為毒性藥物，且高頻毒性藥物主要集中在有毒中藥；約4/5 的方劑中含有毒性藥物；分析含毒性藥物單方，約1/5 單方組成含≥50%的毒性中藥，一半以上的單方組成含≥25%的毒性中藥；分析單方中的毒性藥物，超過1/3 的單方毒性藥物全部為有毒中藥，超過7成的單方有毒中藥比例達到50%及以上。從數據挖掘結果可以得知，毒性藥物在癥瘕積聚治療中占比很大，且主要集中在有毒中藥。

分析8條毒性藥物二項關聯規則，均以巴豆為主，配伍硇砂、烏頭、芫花、朱砂、苦杏仁等，以巴豆-硇砂支持度最高（16.01%），可峻下冷積，逐水退腫，化痰散瘀，消積軟堅[9]。三項關聯規則共2 條，以巴豆-干漆-硇砂支持度最高（6.6%），更加突出巴豆-硇砂毒性藥對在癥瘕積聚治療中的重要性。

將24 味核心毒性中藥進行聚類分析，共得到8 個新的毒性藥物組合。第1 組為甘遂、京大戟、芫花、巴豆，四味藥物皆為峻下逐水藥，甘遂、京大戟、芫花為“泄水圣藥”常相伍為用，《本草匯言》“凡因實邪，元氣壯實而致隧道阻塞，見為水腫蠱脹，疝瘕腹痛，無不仗此迅利以為開決水道”。巴豆屬大毒藥物，其主要的有毒成分是巴豆油和巴豆毒素，巴豆油中的毒性球蛋白，可溶解紅細胞，內服導致消化道出血，腎臟損害，嚴重者可因呼吸循環衰竭而死亡。但巴豆在很早之前就被用來治療腫瘤，《神農本草經》[18]謂“巴豆主傷寒溫瘧寒熱，破癥瘕積聚堅積，留飲痰癖，大腹水脹。蕩練五臟六腑，開通閉塞，利水谷道，去惡肉”，李東垣治五積屬臟者多用巴豆?！吨嗅t方劑大辭典》中巴豆是使用頻次最高的毒性藥物，接近1/3 的方劑含有巴豆?，F代醫學中，徐立生[19]發現巴豆生物堿治療胃癌有鎮靜鎮痛、增強食欲、縮小瘤體、增強病人體質的作用，還發現[20]其可通過對膜系統分子動力學、膜流動性及膜蛋白、膜脂類功能等的影響，降低腫瘤細胞的惡性程度及轉移活性，進一步促使癌細胞逆轉。第2組為硇砂、干漆、輕粉，硇砂、干漆是使用頻次第二、三名的毒性藥物，可破瘀散結、消積軟堅，常配伍用治癥瘕、痃癖、冷積、氣塊等?，F代研究，硇砂、干漆均有較好的抗腫瘤作用，朱振邦[21]團隊研制的硇砂抗癌膠囊聯合二陳湯治療食管、賁門癌具有顯著療效；干漆主要活性成分包括漆黃酮類物質、漆樹多糖、糖蛋白，經研究發現均具良好的抗癌、抗菌、抗炎、抗氧化等多種藥理作用，如Kotake 等[22]研究漆樹多糖，在動物體內試驗發現天然漆樹多糖對S180 肉瘤荷瘤小鼠具有顯著的抑制活性，Choi等[23]證實了漆樹提取物的糖蛋白與黃酮類物質可顯著抑制人體慢性B淋巴細胞白血病增殖。還有實驗結果表明[24]，漆樹極可能含有另一種非常有效的抑瘤活性成分，并可開發出一種高效低毒的抗癌靶向藥物替代品。輕粉祛痰消積，逐水通便。第3 組為斑蝥、芫青；第4 組為全蝎、蜈蚣、朱砂、雄黃，第3、4 組均以蟲類藥為主，動物藥為血肉有情之品，善走竄通行，攻毒祛邪，軟堅散結，對癥瘕積聚有獨特的治療作用[25]。張錫純[26]論蜈蚣“走竄之力最速，內而臟腑，外而經絡，反氣血凝聚之處，皆能開之”，臨床常以全蝎、蜈蚣、水蛭等蟲類藥配伍治療各種頑固性疼痛，如癌性疼痛；《外科正宗》之六軍丸，全蝎配蜈蚣、僵蠶、穿山甲等疏通經絡、破瘀消腫，治癭瘤腫塊堅硬?！侗静萁浭琛穂27]“斑蝥，辛寒能走散下泄，主破石癃血積及墮胎也。甄權主瘰疬，通利水道，以其能追逐腸胃垢膩，復能破結走下竅也”，斑蝥、芫青主要活性成分均為斑蝥素，其具有較強的抗腫瘤活性。第5 組為半夏、苦杏仁，一升一降可理氣化痰散結。第6 組為烏頭、細辛、吳茱萸、皂莢，可溫陽散寒化積?！秲冉洝穂28]云：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積”“陽化氣，陰成形”，《諸病源候論》[29]曰：“積聚者，由寒氣在內所生也……寒多則氣澀，氣澀則生積聚也”，認為腫瘤的形成[30]即是“陽化氣”不及導致“陰成形”太過，陽氣不足、氣化異常而使痰濕、血瘀、寒凝等陰邪內生并滯留體內，日久成瘤。孫秉嚴[31]從1000 多名腫瘤患者中總結出寒型體質約占總數80%，認為陽氣虧虛、寒凝瘀滯是腫瘤發生的重要病機，故溫陽法是癥瘕積聚重要治法之一。分析治療癥瘕積聚的毒性藥物，性味亦主以辛溫為主，烏頭辛熱，善解陰疽冷毒，細辛根細而小，外行孔竅，直透肌膚，內走經絡，溫通百節，吳茱萸主入肝經，乃治肝寒氣滯諸痛之要藥，三者常配伍用治寒凝痰濁血瘀之癥瘕積聚、癌性疼痛；若痰涎壅盛，亦常配伍皂莢、生半夏等滌化、涌吐之藥。第7組為狼毒、莽草、藜蘆、附子，由涌吐藥、攻毒殺蟲斂瘡藥、溫陽藥組成，是治療癥瘕積聚常用藥物組合。第8組為硫黃，乃救危補劑，其味酸有毒，古今之人皆懼之而少用以內服，然張錫純[32]善用之，其云“用生硫黃治愈沉寒痼冷之病不勝計蓋硫黃原無毒，其毒即其熱也……故不用制熱即可服，更可常服也?！薄傲螯S本是火中精”，生硫黃為“生陽”第一要藥。徐靈胎[33]謂“硫黃乃石中得火之精者也，石屬陰而火屬陽，寓至陽于至陰，故治陰分中寒濕之邪?！币虼?，生硫黃對于癌癥的治療切中病機[34]。

3.3 “以毒攻毒”治療癥瘕積聚

《素問·臟氣法時論》曰：“毒藥攻邪”。這也是“以毒攻毒”能有效治療腫瘤的主要原因?，F代研究“以毒攻毒”中藥抗腫瘤的主要機制為：①直接抑制腫瘤生長：如董成等[35]以5 μg/mL 藤黃酸24 h 即可有效殺死肝癌細胞，且抗癌作用與作用時間及藥物濃度呈正相關。②抑制腫瘤細胞侵襲及轉移：有實驗[36]發現，烏頭湯可通過TNF-α和PI3K/AKT 信號通路，對乳腺癌、腸癌、前列腺癌、肺癌等腫瘤細胞的黏附和遷移起到明顯抑制作用，有效控制腫瘤的病變發展。③誘導凋亡：如徐萬海等[37]研究砒霜所含的三氧化二砷（As2O3）對膀胱癌BIU-87 細胞凋亡的影響，發現隨著As2O3濃度的增加，BIU-87 細胞的增殖率明顯降低，10 μmol/L 時，凋亡率最高。④誘導分化：如田艷偉[38]用巴豆水提液4 mg/ml 處理白血?、騆-60細胞，發現ⅡL-60 細胞向正常方向分化。⑤調節免疫：研究表明[39]，斑蝥主要成分去甲斑蝥素，有對淋巴細胞潛在細胞毒性的刺激作用，抑制逆轉錄病毒的感染并增強免疫功能。

國醫大師周仲瑛教授基于“癌毒”病機，提出“以毒攻毒”[40]辨期擇法、辨毒擇法、辨熱擇法三個應用原則，早中期患者正氣尚強時，應貫穿使用以毒攻毒法，晚期患者正氣虧虛，當以扶正為主兼以祛邪，此時祛邪不宜再用以毒攻毒法。臨床上由于不同腫瘤患者正氣強弱，癌毒的輕重程度，陰陽、寒熱屬性等具體表現均不同，因此整體觀念、辨證辨病相結合是以毒攻毒法臨床應用的準繩。

將頻次≥50 次的34 味高頻藥物進行聚類分析，可分為6 組新的中藥組合，第1 組：三棱、莪術、青皮、陳皮、木香、檳榔、丁香、枳殼、牽牛子、神曲，具有理氣解郁、破血消癥、消痰滌飲之功。目前認為，癥瘕積聚是由于素體虛弱、外邪、飲食、情志等內外因素導致臟腑氣血功能紊亂，導致痰濕、氣滯、血瘀等病理產物堆積，痰瘀交阻日久，進一步蘊釀為“毒”。而痰瘀互結釀毒，入絡成堅正是瘕聚到癥積的關鍵病機[3]，因此治療癥瘕積聚須以活血/破血消癥、消痰散結，以通為主。其中三棱、莪術是最常配伍的藥對，本次研究中，三棱、莪術亦是高頻使用藥對，著名醫家張錫純善于破血藥中加入三棱、莪術，其認為三棱、莪術尤能破癥消積，而不傷人正氣[41]。第2 組：當歸、川芎、桃仁、香附，可行氣活血；第3組：大黃、鱉甲，可瀉下通腑、軟堅散結；第4 組：茯苓、人參、白術、厚樸、甘草、皂莢、烏頭、肉桂、干姜、附子、吳茱萸，可視為四君子湯、附子理中湯、吳茱萸湯加減化裁，可益氣健脾、溫消溫化、寓消于補、以溫消積。癥瘕積聚乃邪毒深伏，久之則漸耗人體氣血津液，因此腫瘤患者總的病機為“整體為虛，瘤部為實”[42]。故在治療時扶正與祛邪并舉，扶正時兼以祛邪，攻邪時不忘扶正，始終重視顧護正氣[43]。本次研究發現扶正以益氣健脾溫陽為主，葉崢嶸等[44]認為，腫瘤患者存在寒積內生（標、實）和腎陽虧虛（本、虛）的病機特點，因此溫陽法在具體應用中當考慮溫陽散寒和溫補腎陽各自單用和配伍的情況。肉桂在溫里藥頻次中居首位，《玉楸藥解》[45]曰：“肉桂，溫暖條暢，大補血中溫氣……辛香之氣，善行滯結，是以最解肝脾之郁。凡經絡堙瘀，藏腑癥結，關節閉塞，心腹疼痛等癥……女子月期、產后，種種諸病，總不出此”。歷代本草早已記載，肉桂在癥瘕積聚治療，尤其女性腫瘤方面有著獨特的療效。如國醫大師夏桂成[46]擅長使用蓬莪術丸，以肉桂、當歸配伍治療多囊卵巢綜合征及卵巢腫瘤。附子、肉桂、干姜是經典的溫補脾腎之陽的藥對，依然是現代臨床常用抗腫瘤藥物。第5組：半夏，本次研究發現，半夏炮制多以水洗之七次即為丸或以生姜同搗為膏或煉蜜為丸使用，保留半夏辛溫之性，而具利痰散結、開風寒濕痹之力。第6 組：麝香、朱砂、硇砂、干漆、巴豆、芫花，可瀉下消積軟堅，活血散結止痛。癥瘕積聚形成非一日之功，諸邪粘連膠著，日久入絡成堅，非一般行氣活血之藥可消，需配伍藥性辛烈之軟堅散結藥，如鱉甲、三棱、莪術、半夏、硇砂、干漆、巴豆之類。研究認為，“以毒攻毒”之“毒藥”，既可指帶有毒副作用的毒性藥物，也可指某些中藥峻烈之偏性，如生半夏、烏頭、附子之辛溫偏性猛烈，才能治寒凝痰瘀膠著之癥瘕，亦是“以毒攻毒”的范疇。此外，《中醫方劑大辭典》中治療癥瘕積聚方劑均為丸劑，緩圖消積。

本研究存在一些不足：腫瘤歸屬于中醫癥瘕積聚病證范疇，但腫瘤有良惡性之分，一般認為瘕聚病在氣分，多對應于良性腫瘤，癥積病在血分，多對應于惡性腫瘤，也可以對應良性包塊。如2冊12578號五磨飲，主治氣瘕，可以明確此方用于良性腫瘤。6冊52979號京三棱丸，主治久積癥癖氣不差散，令人羸瘦，不思飲食，亦可以明確此方用于惡性腫瘤。而大部分方劑主治則統稱為癥瘕積聚，無法明確“以毒攻毒”治法針對腫瘤的良惡性。研究發現總體藥物和單方中，毒性藥物在癥瘕積聚的治療中占有不可忽視的比例，但具體到每一首方劑中，毒性藥物究竟是起主要治療作用，還是輔助治療作用，尚有待進一步深入研究。毒性藥物分級不明確：因為缺乏系統客觀的中藥毒理學實驗數據，中藥毒性的分級依然沒有統一標準，本次研究參照《藥典》的毒性分級標準，亦只是沿用歷代本草的記載，而歷代本草毒性分級一般以臨床觀察到的藥物發生反應程度為依據，缺乏嚴謹。因此，今后學者有必要通過毒理學實驗設立統一的毒性中藥分級標準。

此次從“以毒攻毒”的角度，整理了《中醫方劑大辭典》中治療癥瘕積聚所使用的毒性藥物情況，毒性藥物使用比例相當高，且主要為有毒中藥，為“以毒攻毒”是運用劇烈的毒性之藥攻除毒邪之說提供文獻支持依據。其中，大毒藥物巴豆是使用頻次最高的毒性藥物，在總體藥物使用頻次中排名第4，如今醫者望而卻步的巴豆卻是在古代治療因“毒”所致癥瘕積聚的常用中藥。同時提示無論是大毒、有毒，還是小毒中藥，在腫瘤治療上都可能有無限的潛在價值。此次研究初步為腫瘤研究縮小了靶向藥物的鎖定范圍，也防治為腫瘤的相關研究提供了新的方向或靶標。