中醫藥聯合動脈灌注化療栓塞術及靶向藥治療復發性外陰上皮樣肉瘤1例分析

王菡， 何流，， 羅松， 王雋， 孫麗娥， 周義浪， 王春蘭， 朱國慶

1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550002；2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州 貴陽 550002

上皮樣肉瘤（epithelioid sarcoma，ES）[1]是一種生長緩慢的軟組織腫瘤，表現為軟組織深處的無痛、生長緩慢、堅硬的結節，本病好發于青壯年，時常因為起病癥狀不典型，而得不到有效的診斷和及時救治。上皮樣肉瘤[2]分為近端型（proximaltype epithelioid sarcoma，PES）和遠端型（distal-type epithelioid sarcoma，DES），其在女性外陰部發病者極其少見，在全世界報道大約有60 例。外陰PES治療方法主要包括手術治療和放化療，早期應選擇手術治療，對潛在轉移患者，如原發腫瘤大（直徑超5cm），遠處轉移的晚期患者可行姑息治療。近年研究表明，中醫藥多分子多靶點的作用可調節腫瘤細胞免疫、抑制腫瘤血管生成等作用，但其具體機制不明確。本案例分析探索中醫藥聯合動脈灌注化療栓塞術及安羅替尼靶向治療對外陰上皮樣肉瘤治療的療效，以期為臨床提供參考。

1 案例分析

1.1 病情介紹

患者，女，54 歲。因“左側外陰上皮樣肉瘤術后4 余年，化療聯合靶向治療后3年余，進展并肺轉移10月余”入院?；颊?年前無明顯誘因發現左側外陰部綠豆大小包塊，行“左側外陰廣泛切除術+腹腔鏡下左側腹股溝淋巴結清掃術”，術中見：左側大陰唇明顯腫大，內見一大小約6 cm×5 cm實性占位，邊界清，活動欠佳，質韌，形態不規則。病理診斷：上皮樣肉瘤（近端型）?；颊咝g后恢復可，未見復發。2019年3月患者因再次發現左側外陰一黃豆樣大小包塊，行病理活檢考慮：上皮樣肉瘤復發，2019年4月1日患者首次就診于我院腫瘤科，排除化療禁忌后，于2019年4月10日、2019年5月6日行化療，具體方案為：鹽酸表柔比星70 mg，靜脈滴注，第1 天至第2 天；異環磷酰胺3 g，靜脈滴注，第1 天至第3 天，每周期21 天?；颊呋熯^程順利，化療后出現Ⅱ度消化道反應、輕度肝損害，予以保肝護胃對癥治療后好轉出院。于2019年5月6日改予：鹽酸表柔比星70 mg，靜脈滴注，第1 天；異環磷酰胺2.7 g，靜脈滴注，第1天，每周期21天。期間配合區域熱療增強療效，患者化療過程順利，化療后出現Ⅱ度消化道反應，予以護胃對癥治療好轉出院。2019年6月患者小陰唇內緣發現一大小約0.3 cm × 0.3 cm 新生腫物，質韌，邊界清，無壓痛，考慮腫瘤復發。于2019年8月3日行化療聯合靶向治療，化療方案為：鹽酸表柔比星70 mg，靜脈滴注，第1 天，每周期21 天；靶向治療方案為：安羅替尼12 mg，口服，每日一次，服用一療程（第1天至14 天口服安羅替尼，停藥1 周，每3 周為一個療程）?；颊呋熉摵习邢蛑委熯^程順利，化療后出現Ⅰ度骨髓抑制，輕度肝損害，予以升白保肝對癥治療好轉出院，此后患者未規律復查。2021年11月5日行胸部增強CT，考慮原發病灶進展并肺轉移，患者拒絕行放化療，堅持在我院門診口服中藥抗腫瘤治療。2022年9月患者左側小陰唇內側緣發現一大小約4 cm × 5 cm 新生腫物，質韌，邊界不清，活動度差，輕壓痛。為求進一步中西醫結合治療入院。

1.2 ?？茩z查

KPS 評分：90 分，NRS 評分：0 分。全腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未捫及，肝腎無叩擊痛，墨菲氏征（-），移動性濁音（-），腸鳴音約4 次/分。外陰發育正常，陰毛呈女性分布，左側外陰可捫及一4 cm × 5 cm 包塊，質韌，邊界不清，活動度差，稍壓痛，周圍皮膚無破潰、出血。雙側腹股溝區未捫及腫大淋巴結。

1.3 輔助檢查

2018年1月29日貴州省人民醫院病理檢查：（左側外陰）惡性腫瘤，上皮樣肉瘤（近端型）。2022年8月31日我院胸部+盆腔增強CT：①結合病史，考慮雙肺及胸部多發轉移增強表現，較大面積約6.4 cm×9.2 cm，部分范圍較前增大。②外陰部左側軟組織占位，結合病史考慮上皮樣肉瘤術后復發，外陰部左側可見團狀軟組織影，較大面積約4.6 cm×9.2 cm，見圖1。

1.4 診療經過

中醫診斷：癥瘕，氣虛血瘀、濕熱內蘊證。

西醫診斷：外陰上皮樣肉瘤近端型IB 期術后化療后病情進展并肺轉移（T1bN0MO，IB期）。

中醫方案：治以益氣扶正、利濕解毒、養血化瘀為法，予以加味當歸貝母苦參湯加減，具體處方如下：當歸15 g，苦參10 g，浙貝母20 g，醋鱉甲20 g（先煎），醋莪術10 g，葎草花10 g，山藥30 g，貓爪草20 g，浙貝母20 g，土茯苓15 g，甘草5 g。水煎服，日一劑，每次100 ml，3 次/日，飯后半小時服用，服藥期間停用其他中成藥及中藥，清淡飲食，忌食辛辣刺激、生冷油膩等食物。

患者2022年8月31日至2022年9月19日住院期間服用中藥湯劑加味當歸貝母苦參湯加減共21 劑?；颊叱鲈汉竺恐芪以耗[瘤科門診復診，結合患者舌脈，辨證后仍考慮為氣虛血瘀、濕熱內蘊證，治以益氣扶正、利濕解毒、養血化瘀為法，繼續予加味當歸貝母苦參湯加減，每周七劑，服用方法及注意事項同前。

西醫方案：患者分別于2022年9月8日、2022年10月17日行左側陰部動脈灌注化療栓塞術（鹽酸表柔比星70 mg，介入動脈灌注，每4 周一次），并聯合安羅替尼靶向治療（12 mg 口服，每日1 次，第1 天至14 天，停藥1 周，每3 周為一個療程），及區域熱療增強療效（每周三次）。此后患者每周于我院腫瘤科門診復診，繼續口服安羅替尼維持治療（下一周期用藥時間2022年9月28日至2022年10月11日），并定期復查胸部及盆腔CT、血常規、肝腎功能（每周/次）。

1.5 復查情況

2022年11月13日我院胸部+盆腔增強CT 提示：①結合病史考慮雙肺及胸部多發轉移增強表現，較大面積約4.3 cm×5.5 cm，部分范圍較前縮小。②外陰部左側軟組織占位，外陰部左側可見團狀軟組織影，較大面積約2.8 cm×7.0 cm，范圍較前縮小。

2023年3年19日我院胸部+盆腔增強CT 提示：①結合病史，考慮雙肺及胸部多發轉移增強表現，較大面積約4.2 cm×3.7 cm，較前大小、形態變化不大并壞死改變。②外陰部左側軟組織占位，外陰部左側可見團狀軟組織影，較大面積約2.8 cm×7.0 cm，范圍較前變化不大，見圖2。

圖2 2023年3月19日我院胸部+盆腔增強CTFigure 2 Chest+pelvic enhanced CT in our hospital on March 19，2023

1.6 療效評價 采用實體瘤療效評價標準和RECIST療效評價標準[3]，根據患者2022年8月31日、2022年11月13日我院胸部+盆腔增強CT 結果，患者外陰上皮樣肉瘤雙徑乘積之和減少約54%，肺轉移瘤雙徑乘積之和減少約60%，外陰上皮樣肉瘤最大單徑之和減少約30%，肺轉移瘤最大單徑之和減少約為38%，均相當于腫瘤體積縮小減少65%，故療效評價為部分緩解（partial response，PR），根據患者2022年11月13日、2023年3月19日胸部+盆腔增強CT 結果，外陰上皮樣肉瘤的病灶及肺部轉移瘤的病灶未見增長，范圍較前變化不大，故療效評價為穩定（stable disease，SD）。

2 討論

1972年，Piver 等[4]發現了首例外陰ES 病例，其最典型的早期表現是大陰唇出現一個生長緩慢、相對無痛的腫塊，屬于無痛性皮下結節的良性表現，患者常常表現出的癥狀不典型，病理診斷[5]是確診PES的唯一方法。外陰PES目前治療方法主要包括手術治療和放化療，表阿霉素是目前治療軟組織肉瘤的主要化療藥物之一，聯合化療[6]主要選用阿霉素和異環磷酰胺聯合治療。此外，鹽酸安羅替尼[7]是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用，AI化療方案聯合安羅替尼[6]是軟組織肉瘤并肺轉移的一種有效治療手段。Patrizi 等[8]對19 例經手術治療的外陰PES患者研究發現，其中接受根治性手術治療的5 例患者生存率仍較低，中位總生存期（Overall Survival，OS）為17.7 個月。Hasegawa 等[9]對20 例外陰PES 患者進行研究發現，大多數患者有多次局部復發和遠處轉移，外陰PES 的局部復發率高達65%，遠處轉移率為75%。介入醫學[10]在惡性腫瘤治療方面，已成為部分腫瘤的一線的治療手段，是當代科技發展的創新性醫學項目，是目前惡性腫瘤診治過程中不可缺少的重要組成部分，其中經導管動脈栓塞術是運用栓塞材料將腫瘤供血血管部分或完全阻塞，從而使腫瘤細胞缺血、壞死，達到治療的目的，其在婦科惡性腫瘤的姑息性治療中均發揮著重要的作用。結合本案例發現，患者通過中醫藥聯合動脈灌注化療栓塞術及安羅替尼靶向治療外陰上皮樣肉瘤療效滿意，隨訪半年后復查胸部+盆腔CT，結果表明外陰上皮樣肉瘤的病灶及肺部轉移瘤的病灶范圍較前變化不大，療效評價為SD。

外陰上皮樣肉瘤，屬于中醫癥瘕范疇，主要是由于正氣虛損、臟腑失調，痰瘀毒結，而成癌瘤。濕毒內蘊是其內因，與飲食、情志、外邪等外在因素相合，而正氣虧虛是外陰上皮樣肉瘤增殖和轉移的病機的關鍵。結合本案例分析，患者舌淡紅，苔白厚膩，脈弦細，時有肢軟乏力等證，均為氣虛血瘀、濕毒內蘊之象，中醫治以益氣扶正、利濕解毒、養血化瘀為主要治法，予以加味當歸貝母苦參湯加減。當歸貝母苦參丸出自《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治二十》，原文載：“妊娠小便難，飲食如故，當歸貝母苦參丸主之?！眹t大師段亞亭[12]指出當歸貝母苦參丸不應局限于“妊娠小便難”這一主治，但凡是病因病機合適均可使用此方，秉承中醫理念異病同治，極大提高此方在臨床上運用。當歸貝母苦參丸[12-14]清熱利濕化濁，活血化瘀散結的功效與治療婦科腫瘤的病因病機十分切合，方中當歸、貝母、苦參3 味藥物具有養血活血、苦寒燥濕、化痰軟堅之功效。當歸[14]味甘而重，故專能補血，其氣輕而辛，故又能行血，補中有動，行中有補，為血中之要藥。既能補血，又能活血，既可通經，又能活絡。貝母[11]化痰散結，苦參清熱燥濕，三藥合用使潤不膩脾，燥不傷陰，對于外陰的惡性腫瘤病因病機非常適用。鱉甲[15]性味咸、微寒，歸于肝、腎經，具有潛陽滋陰、軟堅散結的功效，莪術其性溫，味辛、苦，入肝、脾經，具有破血、行氣、止痛、消積的功效。國醫大師劉尚義[16]在各種惡性腫瘤中運用莪術增強鱉甲之功的同時，發揮其化瘀散結的功效，常用鱉甲軟堅散結、莪術破血消積、葎草花清熱利濕。山藥[15]具有補脾肺腎，益氣養陰的功效，臨床上具有抗腫瘤的作用。貓爪草[15，17]具有化痰散結，解毒消腫的功效，臨床上抗腫瘤方面有較高的藥用價值。土茯苓[15，18]具有解毒除濕，通利關節的功效，臨床上常用于治療惡性腫瘤，甘草調和諸藥。

本案例中該患者曾采用多種治療方案，包括手術治療、化療、靶向治療、區域熱療，但經治療后再次復發，最終進展并肺轉移，體現出外陰上皮肉瘤具有較高的局部復發率和遠處轉移率的特點，也表明了目前的西醫治療方法有一定的局限性。本案例通過長期服用我院加味當歸貝母苦參湯加減，此方具有益氣扶正、利濕解毒、養血化瘀的功效，再聯合鹽酸表柔比星動脈灌注化療抑制腫瘤細胞局部生長與遠處轉移，同時予介入栓塞術栓塞主要供血血管，聯合安羅替尼靶向治療以抑制抑制腫瘤細胞生長，從而使外陰上皮樣肉瘤細胞因缺血缺氧而壞死，達到治療疾病的目的。目前國內關于外陰上皮樣肉瘤報道案例極少，外陰上皮樣肉瘤手術治療及放化療仍是其一線治療，但患者手術后及放化療后局部復發率高，生存率低，患者預后不佳，中醫藥聯合鹽酸表柔比星動脈灌注化療及安羅替尼靶向綜合治療在外陰上皮樣肉瘤中有一定的優勢。最新研究表明[6-7]，安羅替尼靶向維持治療具有抑制腫瘤血管生成及抑制腫瘤細胞生長的作用，在軟組織肉瘤[19]中療效確切，患者既往半年病情能保持穩定與服用安羅替尼靶向治療有關。此外，中醫藥抗腫瘤治療外陰上皮樣肉瘤具有獨特優勢，能提高抗腫瘤療效，減少化療、靶向治療藥物的毒副作用，改善患者的臨床癥狀。