表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療晚期表皮生長因子受體突變型非小細胞肺癌的效果及對免疫功能的影響

吳琪 武慶杰

【摘要】 目的：探討表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療晚期表皮生長因子受體（EGFR）突變型非小細胞肺癌的效果及對免疫功能的影響。方法：選取2021年1月-2022年1月菏澤醫學?？茖W校附屬醫院收治的80例晚期EGFR突變型非小細胞肺癌患者，使用隨機數字表法將其分為觀察組（n=40）及對照組（n=40）。兩組均接受鹽酸吉西他濱和順鉑治療，此基礎上，對照組加用多西紫杉醇治療，觀察組加用吉非替尼治療。對比兩組客觀有效率、疾病控制率、腫瘤標志物指標、免疫功能指標及不良反應發生率。結果：觀察組客觀有效率及疾病控制率均高于對照組（P<0.05）。治療前，兩組癌胚抗原（CEA）、鱗狀細胞癌抗原（SCCA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、糖類抗原125（CA125）及血管內皮生長因子（VEGF）水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組以上各項指標均降低，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+水平均升高，觀察組均高于對照組，CD8+水平均降低，觀察組低于對照組（P<0.05）。觀察組不良反應發生率（5.00%）低于對照組（20.00%）（P<0.05）。結論：EGFR-TKI可顯著降低晚期EGFR突變型非小細胞肺癌患者腫瘤標志物的表達水平、改善其免疫功能，減少不良反應的發生，安全有效。

【關鍵詞】 表皮生長因子受體突變型非小細胞肺癌 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制 腫瘤標志物 免疫功能 不良反應

[Abstract] Objective： To investigate the effect of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor （EGFR-TKI） in the treatment of advanced epidermal growth factor receptor （EGFR） mutant non-small cell lung cancer and its influence on immune function. Method： A total of 80 patients with advanced EGFR mutant non-small cell lung cancer who were admitted to Affiliated Hospital of Heze Medical College from January 2021 to January 2022 were selected and divided into an observation group （n=40） and a control group （n=40） according to random number table method. Both groups were treated with Gemcitabine Hydrochloride and Cis-platin. On this basis， the control group was additionally treated with Docetaxel， and the observation group was additionally treated with Gefitinib. The objective response rate， disease control rate， tumor marker indicators， immune function indicators and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The objective response rate and disease control rate in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. Before treatment， the levels of carcinoembryonic antigen （CEA）， squamous cell carcinoma antigen （SCCA）， neuron specific enolase （NSE）， cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1 （CYFRA21-1）， carbohydrate antigen 125 （CA125） and vascular endothelial growth factor （VEGF） were not significantly differences between the two groups （P>0.05）. After treatment， all the above indicators in the two groups decreased， and those in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. Before treatment， there were not significantly differences in the levels of CD3+， CD4+， CD8+ between the two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of CD4+， CD8+ in both groups increased， and those in the observation group were higher than those in the control group， while the levels of CD8+ in both groups decreased， that in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group （5.00%） was lower than that in the control group （20.00%） （P<0.05）. Conclusion： EGFR-TKI can significantly reduce the expression level of tumor markers in patients with advanced EGFR mutant non-small cell lung cancer， improve their immune function and reduce the occurrence of adverse reactions， which is safe and effective.

[Key words] EGFR mutant non-small cell lung cancer EGFR-TKI Tumour markers Immune function Adverse reactions

First-author's address： Heze Medical College， Heze 274000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.15.001

非小細胞肺癌在臨床中非常多見，約占所有肺癌的85%，發病率及病死率均較高，且其發病較為隱匿，臨床癥狀多表現為發熱、氣促、咳嗽、胸痛等，不具有典型性，多數患者確診時已為中晚期[1-2]。臨床研究顯示，有部分非小細胞癌發生表皮生長因子受體（EGFR）基因突變，在發生突變后腫瘤細胞對靶向藥物的敏感性更高[3-4]。近年來，應用腫瘤細胞信號傳導通路中特異性分子作為靶點生物，是治療晚期EGFR突變型非小細胞肺癌的新方向，其中代表性藥物包括吉非替尼，該藥物是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）[5]。本研究探討EGFR-TKI治療晚期EGFR突變型非小細胞肺癌的效果，以及分析其對患者免疫系統的影響，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月-2022年1月菏澤醫學?？茖W校附屬醫院收治的80例晚期EGFR突變型非小細胞癌患者。納入標準：（1）臨床診斷為非小細胞癌；（2）腫瘤組織EGFR基因突變；（3）TNM分期為Ⅳ期；（4）研究開始前1個月內未接受過相關治療。排除標準：（1）其他臟器惡性腫瘤；（2）合并心肝腎等重要臟器器質性疾??；（3）伴有感染性疾??；（4）免疫系統疾??；（5）合并精神意識嚴重障礙；（6）有EGFR-TKI用藥史。使用隨機數字表法將其分為觀察組（n=40）及對照組（n=40）。此研究經本院醫學倫理委員會批準通過?；颊咧橥?，并簽署同意書。

1.2 方法 兩組均接受鹽酸吉西他濱及順鉑治療。鹽酸吉西他濱[生產廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準文號：國藥準字H20113285，規格：0.2 g]1 000 mg/m2靜脈滴注30 min，1次/周，連續3周，隨后休息1周，每4周重復一次。順鉑（生產廠家：云南個舊生物藥業有限公司，批準文號：國藥準字H53021740，規格：2 mL︰10 mg）20 mg/m2，1次/d，連用5 d，每4周重復療程。對照組加用多西紫杉醇注射液（生產廠家：Rhone Poulenc Rorer，批準文號：注冊證號X20010341，規格：80 mg︰2 mL）治療，75 mg/m2靜脈滴注1 h，1次/3周。觀察組加用吉非替尼（生產廠家：AstraZeneca UK Limited，批準文號：國藥準字J20100014，規格：0.25 g）口服治療，0.25 g/次，1次/d。治療期間對患者的耐受情況進行嚴密觀察，兩組患者均治療12周。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 客觀有效率及疾病控制率 治療12周后，應用實體瘤療效評價標準1.1版評價其治療效果。完全緩解（CR）：病灶全部消失、腫瘤標志物水平完全正常；部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%；疾病穩定（SD）：基線病灶長徑與縮小沒有達到部分緩解，但也沒有達到疾病進展（PD）；PD：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶或非目標病灶進展?？陀^有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.3.2 腫瘤標志物指標 于治療前及治療12周后，采取患者外周靜脈血5 mL，對其進行離心處理，采集上清液，并采用化學發光免疫分析法測取癌胚抗原（CEA）、鱗狀細胞癌抗原（SCCA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角質蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、糖類抗原125（CA125）及血管內皮生長因子（VEGF）水平。

1.3.3 免疫功能指標 于治療前及治療12周后，采集兩組患者肘靜脈血5 mL，使用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.3.4 不良反應發生率 觀察兩組患者不良反應的發生情況，計算發生率。

1.4 統計學處理 數據錄入到SPSS 22.0軟件中分析。計數資料用率（%）表示，采用字2檢驗；計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 客觀有效率及疾病控制率結果 觀察組的客觀有效率及疾病控制率均高于對照組（P<0.05），見表2。

2.3 腫瘤標志物指標結果 治療前，兩組CEA、SCCA、NSE、CYFRA21-1、CA125及VEGF水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組以上各項指標均降低，觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 免疫功能指標結果 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+水平均升高，觀察組均高于對照組，CD8+水平均降低，觀察組低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 不良反應發生率結果 觀察組的不良反應發生率低于對照組（字2=4.114，P=0.043），見表5。

3 討論

非小細胞肺癌致死率較高，大部分患者在發現時已為晚期，錯失最佳治療時間，故常采用放化療治療，且30%的晚期非小細胞肺癌患者存在EGFR基因突變[6-7]。臨床研究顯示，EGFR基因檢測是陽性的非小細胞肺癌患者，可通過抑制基因突變位點實現抑制腫瘤增殖的目的，并且發生EGFR突變的腫瘤細胞，對靶向治療有著更高敏感性[8]。EGFR-TKI是一種分子靶向藥物，以吉非替尼為代表，可通過可逆性競爭EGFR上的結合位點和誘導無活性同型或異二聚體的生成，從而對EGFR激酶活性予以抑制，阻斷受體信號的傳導，促使腫瘤細胞生長的停滯及凋亡[9-10]。

當腫瘤細胞被殺死后，其標志物會被快速清除，因此腫瘤標志物水平是評估惡性腫瘤治療效果的重要指標[11]。CEA作為標志性的腫瘤標志物，其敏感度較高。SCCA多存在于鱗狀上皮細胞癌的細胞漿中，酸性物質只存在惡性腫瘤的組織中，可反映惡性腫瘤細胞的生長及繁殖情況；NSE主要存在神經內分泌組織中，在非小細胞肺癌患者血清中的表達量較高。CYFRA21-1則是存在于肺及乳腺上皮中的細胞角蛋白，在肺癌中的敏感度較高；CA125是與腺癌密切相關的標志物；VEGF則可激活內皮細胞，促進腫瘤的血管生成[12-14]。吉非替尼能夠對腫瘤增殖信號的下傳產生抑制，對腫瘤新血管的形成產生拮抗，加速腫瘤細胞的凋亡，延緩非小細胞肺癌的病變進程[15-16]。本研究結果顯示，觀察組腫瘤標志物水平均優于對照組，可見EGFR-TKI可降低晚期EGFR突變型非小細胞肺癌患者的腫瘤標志物水平，延緩腫瘤生長。

T細胞及其亞群是一類重要的分化抗原，調控機體細胞的免疫反應，可調節機體的免疫應答[17]。CD3+、CD4+可促進免疫功能，CD8+則可抑制及殺傷T淋巴細胞。吉非替尼可提高晚期EGFR突變型非小細胞肺癌患者血液內白細胞介素-2水平，從而促進體液免疫和細胞免疫的激活，改善機體的免疫功能[18-19]。本研究結果顯示，治療后觀察組CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，可見EGFR-TKI可改善晚期EGFR突變型非小細胞肺癌患者的免疫功能。

吉非替尼僅作用于EGFR，對其他配體或受體的影響性較小，且其可促使腫瘤細胞更早、更多的凋亡，在改善患者骨髓微環境的同時對胃腸道等的影響也較小，整體所致的不良反應較少[20]。本研究結果顯示，治療后觀察組的不良反應發生率低于對照組，可見EGFR-TKI可減少晚期EGFR突變型非小細胞肺癌患者不良反應的發生。

綜上所述，EGFR-TKI可顯著降低晚期EGFR突變型非小細胞肺癌患者腫瘤標志物的表達水平、改善其免疫功能，減少不良反應的發生，安全有效。

參考文獻

[1]葉軒婷，張朋，沈麗萍，等.非小細胞肺癌根治術后預防復發轉移的治療進展[J].醫學綜述，2018，24（5）：879-883.

[2]高映浩，侯恩存，甘川.非小細胞肺癌EGFR-TKI獲得性耐藥后治療策略的研究進展[J].現代腫瘤醫學，2018，26（14）：2285-2289.

[3]劉華麗，許斌，韓光，等.EGFR-TKI在非小細胞肺癌中的研究進展[J].中國腫瘤，2018，27（4）：285-293.

[4]姚舒洋，張毅.EGFR敏感突變PD-L1陽性晚期非小細胞肺癌治療的研究進展[J].中國腫瘤，2021，30（4）：309-312.

[5]婁芮，曹海霞，李洋，等.MEK抑制劑在EGFR-TKI靶向治療非小細胞肺癌中的作用[J].現代腫瘤醫學，2018，26（17）：2785-2789.

[6]石然，周倩，劉利，等.EGFR突變晚期非小細胞肺癌一代EGFR-TKIs耐藥后免疫治療的研究進展[J].臨床腫瘤學雜志，2021，26（8）：762-766.

[7]徐佳歡，王新年，黃新，等.晚期非小細胞肺癌一線吉非替尼治療后的耐藥時間分析[J].實用藥物與臨床，2020，23（3）：224-229.

[8]王雅杰，陳鵬.EGFR-TKIs聯合化療在EGFR陽性晚期非小細胞肺癌的研究進展[J].臨床肺科雜志，2022，27（1）：119-123.

[9]徐靜，何靚，錢慧珠，等.循環腫瘤細胞檢測在EGFR合并TP53突變的晚期非小細胞肺癌一代EGFR-TKI治療中的療效評價[J].醫學研究生學報，2022，35（3）：278-282.

[10]劉華麗，許斌，韓光，等.EGFR-TKI在非小細胞肺癌中的研究進展[J].中國腫瘤，2018，27（4）：285-293.

[11]翟松林，葉遠花，王潔，等.增強CT掃描聯合腫瘤標志物檢測對非小細胞肺癌的診斷價值[J].實用癌癥雜志，2018，33（5）：805-807.

[12]段新如，汪修平，王愛民.血清腫瘤標志物檢測在非小細胞肺癌侵襲和轉移中的意義[J].中國腫瘤臨床與康復，2020，27（3）：335-338.

[13]黃慧，陳滔.培美曲塞聯合順鉑對晚期非鱗非小細胞肺癌患者血清腫瘤標志物的影響[J].藥物評價研究，2018，41（12）：2289-2293.

[14]盧興兵，石佳，李勤，等.6種血清腫瘤標志物在肺癌輔助診斷中的應用評價[J].檢驗醫學與臨床，2018，15（18）：2768-2772，2776.

[15] KAE Y，SATOMI T，SAKIYO A，et al.Gefitinib reverses breast cancer resistance protein-mediated drug resistance[J].Molecular Cancer Therapeutics，2020，3（9）：19-25.

[16] WATANABE K，HARATAKE N，TAKENAKA T，et al.Long-term complete response to Gefitinib after treatment termination in a patient with recurrent post-operative EGFR-mutated lung adenocarcinoma： case report and literature review[J].AME Publishing Company，2021，4（11）：12-16.

[17]王忻妍，朱建偉.?？颂婺岚邢蛑委煂夏攴切〖毎伟┗颊呙庖吖δ芗把迥[瘤標志物的影響[J].中國衛生檢驗雜志，2018，28（10）：1223-1225.

[18]蘇春霞，周彩存.晚期非小細胞肺癌免疫治療現狀及未來方向[J].中國癌癥雜志，2022，32（6）：478-486.

[19]羅麗華，宋詔民，楊建軍，等.鴉膽子油乳聯合TP化療對中晚期非小細胞肺癌患者免疫功能的影響[J].世界中醫藥，2019，14（8）：2087-2091.

[20]周茜茜，王淼舟.非小細胞肺癌免疫治療不良反應及療效預測指標研究進展[J].廣東醫學，2019，40（7）：885-889.

（收稿日期：2022-12-14） （本文編輯：陳韻）