前列腺健康指數在前列腺癌診斷中作用的研究進展

田逸群 郭子豪 曾曉勇

2020年,全球新增前列腺癌(prostate cancer, PCa)病例約141萬例,占所有新發腫瘤的7.3%,是男性中發病率僅次于肺癌的腫瘤[1]。PCa的篩查建立在前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen, PSA)的基礎之上,其中應用最廣泛的總PSA(total PSA, tPSA)和游離PSA(free PSA, fPSA)[2]往往受到以下因素的限制:首先,PSA是一個器官特異性抗原而非腫瘤特異性抗原,其表達量會受到良性前列腺增生、炎癥、藥物以及年齡等諸多因素的影響,導致tPSA位于“灰區”(4～10 ng/ml)的患者常常會接受非必要的前列腺穿刺;其次,PSA并不能作為準確診斷臨床顯著前列腺癌(clinically significant prostate cancer, csPCa)的依據,有文獻報道有高達42%的以PSA為依據診斷的PCa都不是csPCa,導致低危PCa患者存在過度診斷和治療的風險[2-3]。故近年來前列腺特異性抗原同源異構體2(isomer [-2] prostate-specific antigen, p2PSA)和前列腺健康指數(prostate health index, PHI)這兩項PCa篩查指標成為國內外學者研究的熱點,本文就PHI的來源及其相關應用研究進展做一綜述,以期為臨床醫生提供指導幫助。

一、p2PSA與PHI的來源

二、PHI可在一定程度上避免非必要前列腺穿刺

隨著PHI的問世,近年來有關PHI對于tPSA位于“灰區”的PCa患者診斷效果的研究被相繼報道。Stejskal等[9]在對395例行前列腺穿刺的患者進行研究后發現,無論是初次行前列腺穿刺還是因前次穿刺結果陰性而進行二次穿刺,PHI診斷PCa的準確性均高于PSA及PSA密度。這一結論與日本學者Ito等[10]的研究相佐證,其團隊在一項納入421例50～79歲且PSA<10 ng/ml PCa患者的研究中提出,相較于PSA,PHI在PCa的診斷準確率方面具有明顯優勢,尤其是在低侵襲性PCa患者的診斷中,在保有較高敏感性(90%)的同時,PHI的診斷特異性為42%,顯著高于fPSA(22.6%),可有效避免42%的非必要前列腺穿刺。Loeb等[11]研究同樣發現,在保有較高敏感性(90%)的同時,PHI診斷非csPCa的特異性為30.1%,顯著高于fPSA(21.7%),可有效避免30.1%的非必要前列腺穿刺。

PHI對于tPSA位于“灰區”之外的PCa患者仍有著高于PSA的診斷效能,國內學者Na等[12]在對納入的1 538例患者的研究中發現,PHI能夠篩查出40.2%的PCa,顯著高于tPSA(P<0.000 1),此外,對于tPSA位于10.1～20和20.1～50 ng/mL的患者,PHI分別能夠篩查出35.9%和57.7%的PCa,均明顯高于tPSA(P<0.000 1)。這一結論與Chiu等[5]的研究結果相符合,Chiu等在對312例tPSA 10～20 ng/mL的香港患者進行研究后提出,PHI對于tPSA 10～20 ng/mL且直腸指診陰性的患者具有良好的診斷效能。此外,Teoh等[13]比較了PHI與PSA的平均費用負擔及診斷效果,認為PHI對于不同Gleason評分的PCa均有較高的效價比。

對于PHI閾值的設定目前仍無統一標準。Garrido等[6]研究發現,在歐洲人群中以27作為PHI閾值可以避免25%～29%的非必要前列腺穿刺;Na等[12]以我國人群為研究對象,發現以35作為PHI閾值可以避免39%的非必要前列腺穿刺,同時漏診率控制在7.93%,其中包括3.86%的高級別PCa;Hsieh等[14]同樣以我國人群為研究對象,認為PHI閾值設定為30時,可以避免50%的非必要前列腺穿刺。Babajide等[15]在對美國黑人進行研究后發現,以35作為PHI閾值可以避免33.0%的非必要前列腺穿刺,但會遺漏17.3%的Gleason分級分組(Gleason grade group, GG)2～5的PCa;以27作為閾值時,對于GG 2～5的PCa的診斷敏感性為90.4%,但只能避免17.9%的非必要前列腺穿刺。目前大多認為以27或35作為PHI閾值較為合理,但也有證據表明PHI在不同種族人群之間存在著差異[16],其具體標準仍應結合本國人群實際情況,并在進行大規模多中心臨床研究后,綜合考慮診斷敏感性和特異性等再來確定。

三、PHI能精準識別csPCa

相較于非csPCa,csPCa進展快、生存期短,往往需要積極采取多種療法以提高其療效[17],如何精準地診斷csPCa對患者個體化治療方案的制定具有重要指導意義。Ferro等[18]研究發現,無論是否與tPSA、PSA密度等指標結合,PHI都是識別csPCa[Gleason評分≥7(3+4)分]的良好指標。Nassir等[19]認為PHI是預測遠處轉移、Gleason評分≥7分以及淋巴結轉移的獨立指標。Fossati等[7]研究發現PHI顯著增加了預測模型對Gleason評分≥7分和≥pT3期腫瘤的識別能力。Novak等[20]提出,將PHI加入預測模型中可以提高對Gleason評分的預測能力。國內學者Cheng等[8]提出,PHI與≥pT3期腫瘤、高危PCa及陽性切緣均顯著相關。由此可見,PHI與腫瘤的惡性程度呈正相關,PHI的增高常預示著不良的預后,可以很大程度上指導臨床決策。

由于前列腺穿刺取樣組織有限,穿刺Gleason評分與前列腺根治術(radical prostatectomy, RP)后Gleason評分常常不一致[21],術后Gleason評分升級的患者通常預后不佳,因此提高對Gleason評分升級預測的準確性在臨床工作中有著極為重要的意義。Kim等[22]對231例RP后韓國患者進行隨訪,發現PHI≥55是Gleason評分≤7(3+4)分患者Gleason評分升級的獨立預測因素(OR=3.64,95%CI:1.05～12.68,P=0.042)。國內學者Yan等[23]對于穿刺Gleason評分≤7(3+4)分、RP術后Gleason評分≥7(4+3)分的患者以及穿刺Gleason評分≤6(3+3)分、RP術后Gleason評分≥7(3+4)分的患者分別進行分析,認為PHI≥35與兩類患者Gleason評分升級均有顯著相關性。Novak等[20]研究發現PHI可以將原有預測模型對于Gleason評分升級的預測能力提升5%。對于主動監測的患者,PHI與其他臨床數據結合同樣可以提升對其是否需要進行穿刺或是Gleason評分重新分類的預測能力[24]。

四、前列腺健康指數密度

前列腺健康指數密度(PHI destiny, PHID)是近年來基于PHI和前列腺體積(prostate volume, PV)提出的一項新的用于PCa篩查的指標,其計算公式為PHID=PHI/PV[25],但目前關于PHI與PHID孰優孰劣并無準確定論。Chiu等[25]研究發現PHID對于csPCa診斷特異性最高(54.1%),是csPCa最重要的預測因素(OR=1.41,95%CI:1.15～1.72),并且能夠最大程度減少非必要前列腺穿刺(43.7%)。Garrido等[26]提出,無論是對于PCa還是csPCa,PHID診斷的準確性均高于PHI,但Stephan等[27]認為PHID在診斷csPCa方面相較于PHI并無顯著差異。Huang等[28]研究發現PHID并不能夠提高對PCa或是csPCa的診斷能力,且PHID相較于PHI花費更高,故將PHID作為PCa篩查的一線指標是否能使患者獲益仍有待商榷,但在特定情況下作為其他篩查指標的補充毋庸置疑能為患者帶來更大的獲益。

五、PHI與其他術前微創診斷方法的比較

隨著前列腺多參數磁共振成像(multiparametric magnetic resonance imaging, mpMRI)技術的改進以及前列腺成像報告和數據系統版本2(Prostate Imaging Reporting and Data System version 2, PI-RADS v2)的問世,對潛在csPCa的高效精準診斷成為了可能,部分患者也因此免于非必要前列腺穿刺[29]。但Ferro等[18]發現在歐洲人群中mpMRI在減少非必要前列腺穿刺和預測csPCa的準確性及特異性方面均不及PHI,這與我國學者Huang等[30]的研究結果相佐。mpMRI常常會低估腫瘤的直徑和體積,且在PI-RADS評分為4分或5分的PCa患者中尤為顯著[29,31]。而PHI雖然對于引導穿刺或是直接預估腫瘤的直徑沒有指導意義,但相較于mpMRI,PHI在篩查PCa和csPCa方面具有更高的特異性和準確性,可靠性更高。因此,近年來國內外大量學者嘗試將mpMRI與PHI進行結合,發現二者結合能夠顯著提高對PCa的診斷能力以及對csPCa的預測能力[14,32-33],Huang等[30]還提出mpMRI與PHI結合能更好地在術前預測腫瘤是否發生前列腺包膜外侵犯。此外Han等[34]認為,即便PHI僅僅與單參數磁共振成像相結合,其對于PCa和csPCa的診斷價值也高于單獨進行mpMRI或PHI檢查,因此PHI與mpMRI二者結合也許能更精準地診斷PCa。

六、展望

PCa的早期診斷是影響PCa患者治療效果及生存質量的一個重要因素。已有許多學者對用于PCa早期診斷的各項指標進行了深入探索,其中PHI因其較高的診斷敏感性和特異性而受到了國內外學者的認可,然而目前的PHI相關研究多為回顧性研究且研究對象多為發達地區人群,尚需進一步開展相關的多中心及前瞻性研究并嘗試與其他指標結合,以為PCa的診斷提供更多高敏感性和特異性的方法。