抽動障礙兒童血清S100β 蛋白水平檢測及其臨床指導意義

張海娥，張海燕，汪珍珍，劉 靜，姚化軍，尹 雪

（1.錦州醫科大學武漢科技大學附屬孝感中心醫院研究生培養基地，遼寧 錦州 121001；2.武漢科技大學附屬孝感市中心醫院兒科，湖北 孝感 432100）

抽動障礙是兒科較常見的一種神經精神疾病，起病于兒童時期，以抽動障礙為主要臨床表現[1]。根據抽動障礙患者的臨床表現及持續時間可分為三種類型：短暫性抽動障礙、慢性抽動障礙（運動或發聲抽動）和多發性抽動癥[2]。抽動障礙患者起病年齡為2～21 歲，有臨床流行病學調查發現抽動障礙男性明顯多于女性[3]。目前抽動障礙確切的發病原因以及發病機制尚不清楚。有研究認為可能是遺傳因素、生物因素、腦功能異常和環境心理等因素相互影響的綜合作用結果[4]，中樞神經遞質失衡、紋狀體多巴胺活動過度或者突觸后多巴胺受體超敏感為其發病機制的關鍵環節。對于抽動障礙的誘發或者加重因素，大多文獻報道認為，患者有緊張、疲勞、壓力、焦慮等情緒或伴有感染相關性疾病的時候[3，4]，抽動癥狀會有所加重，但在精神集中、心情放松、舒適環境中，抽動發生的頻率會降低或者不發生[5，6]。

S100β 蛋白是一種鈣結合蛋白，被認為是星形膠質細胞活化和腦功能障礙的標志物。也有研究表明S100β蛋白在診斷腦損傷等神經系統損傷性疾病中具有特異性作用[7，8]。抽動障礙兒童血清S100β蛋白水平是否存在變化是未知的。本研究擬通過檢測抽動障礙患兒血清S100β 蛋白的變化，以及與健康兒童相比較，研究S100β 蛋白與兒童抽動障礙的關系及其臨床指導意義?，F報道如下。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象

選取2021年3月至2022年1月在孝感中心醫院門診診治并確診為的抽動障礙患者92 例作為病例組，以及同期健康查體兒童40例作為對照組。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 病例組納入標準 年齡7～14 歲；根據《美國精神疾病診斷與統計手冊》第5 版（DSM-5）進行診斷，確診人數作為病例組，并采用YGTSS 評估病例組病情嚴重程度，分兩個部分，總分100分。第一部分包括抽動次數、頻率、強度、復雜性和對正常生活的干擾情況，得分0 ～50 分；第二部分為抽動對患兒造成的功能損害，該部分包括對心理、家庭生活、社交、學習或工作造成的影響，得分0 ～50分。按得分情況將病情嚴重程度分為3 個等級：輕度（＜25 分）、中度（25 ～49分）、重度（≥50分）。

對照組納入標準：年齡7～14歲；排除抽動障礙及其他神經精神疾??；肝腎功能無異常；無其他遺傳、心血管、血液系統等惡性疾??；近1 個月未使用免疫調節劑、抗生素及腎上腺皮質激素等藥物。

1.2.2 排除標準 確診前半年內口服過抗精神病、抗癲癇藥等藥物；合并先天性遺傳疾病、心血管及內分泌異常疾病、腫瘤等其他嚴重疾??；近期有腦外傷及神經損傷；未按時隨訪。

1.3 試驗方法

取對照組及病例組治療前外周血5 mL，先檢測病例組與對照組血清S100β 蛋白水平，再采取病例組治療后（均只給予可樂定透皮貼片治療）第3個月外周血5 mL檢測血清S100β蛋白水平。

按S100β 蛋白試劑盒說明進行試驗操作，采用化學發光免疫分析法；儀器：新產業生物MAGLUMI 4000PLUS 化學發光免疫分析儀。所有檢測過程均由我院核醫學科醫師規范化完成。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件包進行處理分析。計量資料首先進行正態分布檢驗，如為正態分布，則用采用（±s）表示，組間比較用兩樣本均數t檢驗；如為非正態分布，則用中位數表示，組間比較用秩和檢驗；計數資料以[n（%）]表示，利用χ2檢驗。檢驗水準為α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料分析

對照組7～10 歲21 例，其中男性13 例、女性8例；11～14 歲19 例，其中男性12 例、女性7 例。病例組92 例，7～10 歲65 例，其中男性36 例、女性29 例；11～14 歲27 例，其中男性20 例、女性7 例；病例組又分為3組，輕度組30例、中度組36例，重度組26例。

如圖1 所示，正常兒童及抽動障礙患者血清S100β 蛋白水平均隨年齡的增大而呈現下降趨勢，對照組S100β 蛋白水平較病例組高，S100β 蛋白水平隨年齡分布呈現偏態分布。

圖1 對照組與病例組血清S100β蛋白在不同年齡層的分布情況

2.2 試驗結果分析

如表1 所描述，對照組兩個年齡階段中位數分別為0.17 ng/mL、0.11 ng/mL；病例組兩個年齡段中位數分別為0.23 ng/mL、0.19 ng/mL。故病例組兩個年齡階段治療前血清S100β 蛋白比對照組整體升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 對照組與病例組治療前血清S100β蛋白水平（ng/mL）

如表2 所示，治療前與治療后血清S100β 蛋白變化差異有統計學意義（P＜0.05）。抽動障礙患者中同一年齡階段治療后血清S100β 蛋白水平均低于治療前。隨著嚴重程度的分度增加，血清S100β 蛋白水平整體趨勢升高，其中重度組最高。對比治療前，治療后的重度病例組血清S100β 蛋白水平下降也相對明顯。

表2 病例組治療前后血清S100β蛋白變化情況（ng/mL）

3 討論

近年來，抽動障礙的發病率逐年上升，正成為危害兒童健康的常見的神經發育障礙之一[10]。中樞神經系統細胞可合成分泌一種鈣結合蛋白——S100β蛋白，是神經系統的特異性蛋白，有營養神經元生長的作用，對于兒童神經系統的發育有重要的作用[11]。兒童神經系統發育是一個非常復雜的動態過程，涉及幾個早期神經發育過程，例如神經回路的形成和細化等。S100β蛋白對中樞神經系統的膠質細胞有高度特異性。星形膠質細胞在神經元的空間分布、突觸網絡的形成、神經遞質的釋放和免疫反應中起支持作用。而且，星形膠質細胞與癲癇、偏頭痛、腦白質病變、炎性脫髓鞘疾病、感染、腦損傷、神經退行性疾病、精神分裂癥等多種疾病的發病機制有關[12]。S100β蛋白也是S100蛋白家族中被研究最多的有關神經系統的因子，被認為是近些年來該組織的特異性蛋白。神經影像學研究證實了皮質-基底節區和皮質-皮質通路成熟加速和延遲的理論，這種異常的連通性可能反映了基本神經發育過程的異常[13]。目前，S100β 蛋白被認為起作用的方式有自分泌、旁分泌或者內分泌方式，其作用取決于其局部濃度。S100β蛋白的濃度和細胞的狀態決定了細胞外S100β蛋白是發揮營養作用還是毒性作用，其中較低濃度（納摩爾濃度）的作用是有益的，而較高濃度（微摩爾濃度）對人體發生有害影響。S100β 蛋白在正常濃度下，能夠刺激神經突生長，促進神經膠質細胞增殖，在神經細胞成熟以及神經膠質細胞增殖過程中發揮神經營養活性作用，提高發育過程中各系統神經元的存活率[14]。S100β蛋白細胞外水平的升高已被證明會導致神經元功能障礙或細胞死亡，因為炎癥反應會刺激星形膠質細胞和小膠質細胞產生促炎細胞因子，接著細胞外Ca2+水平增加和NO激活，促進谷氨酸誘導的神經元死亡，誘導脂質穩態紊亂和細胞周期阻滯，上調誘導型一氧化氮合酶及誘導一氧化氮釋放，導致神經元和膠質細胞的一氧化氮依賴性死亡，整個過程具有危害性[15]。抽動障礙患者的神經組織存在持久的炎癥變化，神經炎癥模式可能揭示免疫介導過程以及與神經元成熟和功能改變之間的直接和間接聯系[16]。相關研究表明，S100β 蛋白有不同的作用可能依賴于晚期糖基化終末產物受體，隨S100β 蛋白水平變化而變化，可能導致促炎基因的激活，但關于如何發揮其生化特性仍有很多未知[17]。在腦損傷后，激活的星形膠質細胞過量生產S100β蛋白，從而增加了小膠質細胞和星形膠質細胞的激活，神經元細胞的死亡及S100β蛋白的釋放可以刺激氧化應激的相關酶類和促炎癥因子的產生[18]。因此，也有研究證明S100β 蛋白也是腦損傷的生化標志物，與腦損傷程度及預后密切相關。而且S100β蛋白穩定性相對較好，其濃度值的檢測對臨床上判斷神經組織疾病的病灶大小情況、治療效果和判斷患兒的預后等有輔助作用[19，20]。有研究表明[21]S100β 蛋白在眾多神經系統損傷性疾病中有表達上調，S100β 蛋白不僅作為一些神經障礙疾病損傷的生物標志物，而且可以作為一個重要的潛在治療靶點。

也有學者進行相關臨床研究后發現抽動障礙患兒血清S100β 蛋白明顯升高，其中1～3 歲年齡層血清S100β 蛋白水平最高，之后其濃度平緩下降[22]。也有研究發現3～6 歲年齡層血清S100β 蛋白水平差異無統計學意義[23]。故本次研究進行過程中已排除相應年齡階段患者。本次研究中給予抽動障礙患者可樂定透皮貼治療?？蓸范ㄍ钙べN片是一種選擇性α2 受體激動劑，可作用于藍斑核，抑制去甲腎上腺的反應系統，從而減少去甲腎上腺素的釋放，使得抽動癥狀緩解[23～24]。然而，α2 受體主要分布在腦干的去甲腎上腺素能神經的突觸前膜上，星形膠質細胞在突觸網絡的形成中起支持作用[25，26]。因此，我們可以考慮將S100β 蛋白作為一種合理的治療靶點，在神經疾病或者非神經疾病的病因、靶組織和癥狀上具有異質性，S100β 蛋白的作用為這些疾病的治療提供了新的線索。

本研究中，病例組男性多于女性，7～10 歲抽動障礙患者多于11～14 歲患者，符合抽動障礙疾病分布特征。本次研究結果顯示，在不同的年齡階段S100β 蛋白水平不同，整體趨勢呈現下降的趨勢。S100β 蛋白的表達水平與其年齡變化具有相關性，即隨著年齡的增長，血清里S100β 蛋白表達有下降趨勢。因此，在進行與S100β 蛋白有關的研究中需要充分考慮年齡對試驗結果的影響。抽動障礙患者血清S100β 蛋白濃度高于同年齡健康兒童，重度組血清S100β水平高于輕度組、中度組，且在治療后重度組血清S100β蛋白水平下降相對明顯。所以在重度抽動障礙患者治療過程中，可檢測血清S100β蛋白的水平變化情況來觀察治療效果。而且，在抽動障礙治療過程中，對于患有輕度抽動障礙的患者，首先建議提供醫學教育和心理支持，可以給予適當觀察和定期隨訪。至于中、重度抽動障礙患者的治療可首先運用非藥物干預治療，若效果欠佳，再將行為治療與藥物治療相結合。而且，在整個治療過程中都可以給予醫學教育和心理支持。

本研究也有不足之處，例如納入樣本量過少、檢測指標相對單一，還有年長、病程長的抽動障礙患者在發生抽動障礙后，企圖隱藏或掩飾發生過抽動，家屬不能及時發現，使抽動障礙確診變得復雜和難以識別。對于抽動障礙的治療效果更客觀的檢測手段，需要更多的試驗去進一步探索研究。