高原地區YWHAE 基因易位的子宮內膜間質肉瘤病例1 例

汪志輝 玉珍 姚冬花?

1 廣州醫科大學附屬第三醫院婦研所 廣東廣州 510150

2 林芝市人民醫院婦產科 西藏林芝 860000

1 病例報告

患者，40 歲，因月經量增多1+年，加重2+月余于2022 年5 月2 日入院?；颊咂綍r月經規律，既往體健，無特殊病史。2021 年4 月開始出現月經量稍增多，未處理。2022 年4 月7 日，患者月經量進一步增多，伴有胸悶、心慌、全身乏力等癥狀，彩超檢查：子宮增大80*77*70mm3，宮腔內見一混合回聲包塊，大小67*69*55mm3，腫塊與子宮內膜分界不清，混合回聲團實性部分可見點狀血流信號（如圖1）。血常規：HB 68g/L。糾正貧血后于2022 年5 月5 日行宮腔鏡檢查+診刮術。術后病理：送檢組織部分區域可見片狀分布的圓形、卵圓形細胞，穿插于厚壁血管及平滑肌間，細胞核增大、淡染，核漿比高，具異型性，核分裂象可見，免疫組化：CD10(+)，ER(+)，PR(+)，Ki-67 熱點區域約5%(+)，SMA 及Desmin 平滑肌(+)，符合子宮內膜間質細胞來源，需子宮內膜間質肉瘤與子宮內膜間質結節相鑒別。術后盆腔MRI：子宮肌層見大小約66mm×68mm 類圓形混雜信號影，邊界欠清，與肌層強化方式相似，請結合臨床（如圖2）。診斷子宮內膜間質肉瘤。于2022 年5 月13 日行開腹全子宮+雙附件切除術，術中完整取出子宮。術后病理：子宮體后壁可見8*6*5cm^3 的腫物，邊界不清，侵犯子宮肌層近漿膜層，腫瘤組織呈不規則舌狀浸潤，瘤細胞片狀分布，形似增殖期樣宮內膜間質細；免疫組化：ER 彌漫強（+），PR 彌漫強（+），CD10（+），Actin（-），Desmin（-），H-caldesmon 局灶弱（+），Cyclin D1 大于70%（+）（如圖3、圖4 和圖5），考慮子宮內膜間質肉瘤，目前尚無法分級，建議進一步基因檢測（如圖6）?；驒z查：YWHAE-NUTM2 基因融合陽性（如圖12）。最終診斷：高分化子宮內膜間質肉瘤IB。術后建議予以來曲挫口服治療。

圖1 彩超：子宮腔內見一67*69*55mm^3 混合回聲，其實性部分可見點狀血流信號；圖2 MRI：子宮肌層見一大小約68*66mm腫塊，偏向宮腔。

圖3 腫瘤組織于子宮肌層間呈不規則舌狀浸潤；圖4 免疫組化顯示腫瘤細胞中CD10（+）；圖5 免疫組化顯示腫瘤細胞中Cyclin D1 大于70%（+）；圖6 FISH 法YWHAE-NUTM2 基因融合陽性，見紅綠信號分離（如箭頭所示）

2 討論

子宮內膜間質肉瘤(Endometrial stromal sarcoma，ESS)是指來源于子宮內膜間質細胞的惡性腫瘤，僅次于平滑肌腫瘤，約占所有子宮惡性腫瘤的1%[2]。2014 年第4 版WH0 分類將子宮內膜間質及相關腫瘤分為子宮內膜間質結節、低級別子宮內膜間質肉瘤（Low grade endometrial stromal sarcoma，LG-ESS）、高級別子宮內膜間質肉瘤（High grade endometrial stromal sarcoma，HG-ESS）、未分化子宮肉瘤（Undifferentiated uterine sarcoma，UUS）以及類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤5 個類型，該分類增加了HG-ESS。HG-ESS 從形態學、免疫表型、分子遺傳學和患者預后方面均有別于LG-ESS 和UUS。由于LG-ESS 和HG-ESS 治療方案不同，且二者預后差別大，因此區分LG-ESS、HGESS 非常重要。

LG-ESS 是由類似增殖期子宮內膜間質細胞構成的惡性腫瘤，伴有肌壁和／或淋巴管浸潤。典型病例表現為異常陰道流血或腹痛，宮腔內息肉樣腫塊或位于肌壁內邊界欠清的病灶，可伴有肌壁浸潤。病理學表現為腫瘤細胞為圓形或卵圓形，胞體小，胞質稀少，核一致呈卵圓形至紡錘形，輕微或無非典型性增生，少有核分裂（一般<5 個/10HPF），但出現高分裂活性，不能完全除外LG-ESS。鏡檢未見明顯壞死，腫瘤內可見螺旋小動脈增生，大小和形態不規則的瘤細胞島廣泛浸潤肌壁，呈“舌狀”生長，無間質反應，部分可見結節狀、淋巴管浸潤。免疫組化表現為CD10、ER、PR 陽性，desmin 和caldesmon 局灶陽性或弱陽性，而CyclinD1 陰性。

HG-ESS是指子宮內膜間質細胞起源的惡性腫瘤。多數患者表現為異常陰道出血，子宮增大或盆腔腫塊或宮腔內息肉狀和／或肌壁內單發或多發腫塊，伴明顯的肌壁浸潤。病理學表現為典型的浸潤性生長，常浸潤至肌壁的外1/2，瘤細胞可由高級別圓形細胞和低級別梭形細胞混合構成，使腫瘤呈現“雙向性”，核分裂明顯(一般>10 個／10PHF)，常見壞死及淋巴管浸潤。免疫組化表現為高級別圓形細胞不表達 CD10、ER 和PR，而彌漫強陽性表達CyclinD1(>70% 的細胞核陽性)，有助于與LG-ESS 鑒別診斷[3]。然而，近一半的HG-ESS 病例中除了高級別圓細胞成分外，還可同時伴有低級別梭形細胞成分，因此，免疫組化可表現為CD10、ER 和PR 彌漫強陽表達。如果在同一病例中觀察到HG-ESS 和LG-ESS 成分同時存在，應診斷為HG-ESS。

LG-ESS 和HG-ESS 多數病例形態學特征典型，借助CD10、ER、PR、desmin、caldesmon 和CyclinD1等標志物的組合[4]，一般可以進行鑒別，但部分病例表現特殊，且組織學特征區分困難，尤其在活檢標本有限、取材不夠全面等情況下，容易誤診。近年來研究發現，在ESS 中存在特殊的染色體易位并產生相應的融合基因，具有不同染色體易位或融合基因的ESS臨床預后明顯不同，因此特異性融合基因的檢測對ESS 的準確診斷和分型具有重要的臨床意義[5]。

研究發現在LG-ESS 中存在JAZFl-SUZl2[6]、MBTDl-CXorf67[7]等基因融合。在HG-ESS 中，發現t(10；17)(q22；p13)染色體易位而生成YWHAEFAM22(又稱YWHAE-NUTM2A／B)融合基因[8]及相關通路[9]。YWHAE-NUTM2 融合在其他子宮腫瘤尚未見報道，可能是HG-ESS 的一種特異性改變的染色體易位[10]。因此，在形態學或者免疫組化染色不典型的病例中，YWHAE-NUTM2 融合基因檢測有助于鑒別診斷。YWHAE-NUTM2 融合基因陽性可診斷HG-ESS，然而其在HG-ESS 中的表達率并非100%，融合基因檢測結果陰性不能除外HG-ESS 的診斷。ESS 特異性融合基因或染色體易位的檢測在國內病理科尚未常規開展，目前相關的研究仍十分有限，期待更多的相關研究，使ESS 的診斷及治療更明確。