有機實驗課程設計:三組分串聯反應高效合成苯并噻吩衍生物

孟祥太,季津琪,謝昊巖,黃思旖,梁茂

(天津理工大學 化學化工學院,天津 300384)

有機化學實驗課程是與化學類相關的本科專業所開設的重要實驗課程之一,開設此課程的目的是為了讓本科生同學對一些重要有機實驗的原理和操作有一定量的了解和認知?？茖W研究注重的是與時代背景相結合,目前,各個高校對有機化學實驗課程的重視程度大不相同,一些學校的有機實驗課程內容仍然一直沿用最初設立課程時所用的方案,設立的一些方案內容已經不能滿足當今時代發展進步的需求,所以高校應該及時對一些落后的有機實驗課程方案進行相應的調整。對于有機實驗課程的實驗內容選取有一定的要求,在保證參與實驗課程的學生們能夠正確掌握實驗之外還應注意實驗設計的價格成本、所需藥品的危險程度、設立反應的難易程度、實驗課程的開設課時以及實驗老師對在實驗室進行實驗操作的學生管理的難易程度。因此設計環保、高效、安全的基礎有機實驗課程方案可以推進學科高質量發展和建設。

1 實驗設計思路

1.1 引入綠色化學

由于部分有機化學反應會使用多種催化劑和一些嚴格的條件,并且會出現大量的中間體和副產物,其毒副作用容易對環境造成污染以及對資源造成浪費,所以,綠色化學環保理念是當代科研人員必須熟知的理念[1]。因此將綠色化學理念引入到本科有機化學實驗中是當今實驗課程創新改革的要點之一?！半p碳”計劃,即碳達峰與碳中和計劃,是當今社會所追尋的目標挑戰之一,目的是為了為人們生活提供綠色環保的生存環境。多米諾反應(Domino reaction)即串聯反應,其是指在同一個反應環境內,向反應容器內投入多種反應物進行兩步以上的反應,從環保和經濟的角度講,這在一定條件下可以在最大程度上省去中間體的分離和提純,在一定程度上減少了有機溶劑的使用,符合國家預期的碳達峰與碳中和計劃期望,已經成為有機合成中一種常見的反應模式[2]。所以我們設想將串聯反應融入到有機實驗課中,可以讓學生們學習到綠色化學的觀念,培養高校學生的環保理念,踐行習近平生態文明思想,符合《高等學校課程思政建設指導剛要》中全面推進高校課程思政建設,發揮好每門課程的育人作用的要求[3]。

1.2 引入化學前沿

近些年來,隨著科學研究的深入,有機合成化學有了長足的發展,最初,從利用繁瑣的合成方法來合成一些簡單的有機分子到現在利用串聯反應可以實現復雜結構的高效構架。隨著“碳中和”和“碳達峰”目標的提出,人們對于綠色能源的需求越來越高,因此,發展新型有機光電功能材料越來越受到人們的關注[4]。苯并噻吩及其衍生物是有機合成領域中重要的合成框架,因為其具有良好的光電性質,被廣泛應用于有機光電功能性材料[5]。苯并噻吩及其衍生物還在作為藥物中間體,合成農藥以及合成染料等方向皆有著長足的發展前景,是有機合成方向的熱點。最近幾年,硫代靛紅C-S斷裂引發的多米諾反應受到科研工作者的關注[6],尤其是在三組分多米諾環化[7-9]有了長足的發展。同時,有些三組分多米諾反應可以在綠色溶劑中實現[10-11]。將這種化學前沿研究方向,引入基礎有機實驗課程,設計與基礎有機化學理論課程知識緊密聯系的有機實驗課程,可以開拓學生視野,認識有機化學對世界發展產生的影響。

因此我們設計了一個成本低、產率高、安全性高、重復性好、反應時間短且符合當今時代進步發展的反應,以硫代靛紅、溴代苯乙酮和哌啶為反應物,三組分在室溫的條件下使用串聯反應,原位合成全新的苯并噻吩衍生物,該生成物可以作為藥物中間體進行進一步研究。進一步通過底物拓展和條件篩選,對反應在底物適應性方面做出了考查和測試不同溶劑對此反應的速率和產率的影響,該反應可以放大到克級,并且可以通過實驗讓學生們掌握利用薄層色譜(TLC)檢測反應進度,利用柱層析色譜分離純化產物,重結晶,旋轉蒸發等基礎實驗操作,以及利用核磁共振,質譜,單晶衍射等檢測手段初步對反應機理進行了解和探索,這種將實驗理論和操作實踐相互結合的課程設計,可以較為全面的加深本科生對有機實驗機理學習能力和實驗操作熟練度[12],因此本實驗適合作為有機實驗課程在高校中進行普及和推廣。

2 實驗部分

2.1 引言

本實驗通過硫代靛紅1a、溴代苯乙酮2a、哌啶3三組分反應,在室溫下可以得到苯并噻吩類化合物4a(如圖1所示)。同時,對苯并噻吩類化合物4a通過單晶衍射,核磁共振氫譜、碳譜檢測以及質譜檢測確定了其結構的正確性。

圖1 苯并噻吩類化合物反應合成路線

2.2 試劑或材料

試劑材料見表1。

表1 試劑具體信息

2.3 儀器和表征方法

所用儀器見表2。

表2 儀器具體信息

2.4 條件篩選

反應的產物在通過單晶衍射進一步確定之后,隨即對反應的最佳條件做出了篩選。在反應的伊始,首先,當使用的溶劑是CH2Cl2,CHCl3,CH3CN,CCl4,均以優異的收率得到目標化合物4a (表 1,Entry 1-4)。當使用醚類溶劑THF,1,4-Dioxane時,目標化合物4a的產率并沒有得到提升,反而有所下降(表 1,Entry 5-6),當使用DCE作為該反應的反應溶劑時,4a的收率相較于之前仍然有所下降,僅為68%(表 1,Entry 7)。為了進一步的提高反應的收率,當Acetone作為反應溶劑時,產物4a可以以優異的收率90%得到(表 1,Entry 8)。最終通過溶劑的篩選,確定了反應的最佳溶劑為丙酮。

表3 反應溶劑篩選

2.5 底物拓展

為了進一步研究該串聯反應,在確定了反應的最佳條件后,對于反應在底物適應性方面做出了考查(如圖2所示)。首先,對溴代苯乙酮的位阻效應進行了考查,發現當R2=2-CH3時,反應仍然保持著良好的收率,以81%的收率得到產物4b。當R2=4-CH3,4-F取代時,產物4c和產物4d分別以77%和80%的收率得到。當硫代靛紅被甲氧基取代時,相應的目標化合物4e以71%的收率得到。

圖2 底物適應性考查

2.6 反應機理研究

對于該三組分反應,通過文獻的查閱[3-4],提出了合理的反應機理(如圖3所示),在哌啶3的作用下,硫代靛紅1a發生C-S鍵的斷裂,得到中間體Int-A,中間體Int-A與溴代苯乙酮2a發生親核取代反應,得到中間體Int-B,隨即,中間體Int- B發生分子內的縮合得到苯并噻吩的產物4a。

圖3 反應機理

3 結果與討論

在氬氣保護下,將硫代靛紅1a (0.30 mmol) 和2a (0.75 mmol) 溶于3 mL的丙酮中,隨即,加入哌啶 ( 0.90 mmol),室溫攪拌,TLC檢測反應完全(約1h),除去溶劑,DCM萃取 (2 × 10 mL),MgSO4干燥,過濾后進行目標產物的純化,將目標產物粗品,轉于至旋轉蒸發儀上進行旋蒸,之后利用柱層析法洗脫分離粗產物,并用TLC法監測洗脫過程,最終得到目標產物4。目標產物通過單晶衍射,核磁共振檢測以及質譜進行表征(圖4～8)。

圖4 化合物4a的結構圖1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.85～7.76 (m,2H),7.57 (t,J=7.4 Hz,1H),7.43 (t,J = 7.8 Hz,2H),7.15 (d,J=8.0 Hz,1H),7.09 (d,J=8.0 Hz,1H),6.85 (s,1H),5.76 (s,1H),5.63 (s,1H),3.93～3.75 (m,1H),3.62～3.46 (m,2H),3.33 (s,3H),1.75～1.56 (m,4H),1.51～1.38 (m,1H),1.24～1.14 (m,1H).13C{1H} NMR (100 MHz,CDCl3) δ 193.4,170.2,139.7,137.1,136.4,135.3,133.3,131.1,128.4,125.0,122.1,85.1,61.7,47.6,45.6,25.7,25.6,24.2,20.9.HRMS (ESI-TOF) m/z [M+H]+ calcd for C22H24NO3S+382.1471,found 382.146 0。

圖5 化合物4b的結構圖1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.41～7.34 (m,2H),7.31～7.26 (m,2H),7.20～7.13 (m,2H),7.07 (d,J=8.0 Hz,1H),6.75 (s,1H),5.70 (s,1H),5.66 (s,1H),3.77～3.62 (m,1H),3.44～3.33 (m,2H),3.26～3.11 (m,2H),2.46 (s,3H),2.25 (s,3H),1.72 ～1.53 (m,4H),1.47～1.38 (m,1H),1.24～1.13 (m,1H) 。13C{1H} NMR (100 MHz,CDCl3) δ 196.1,169.9,139.9,138.4,137.8,136.3,135.1,132.0,131.3,131.1,1267.0,124.7,124.4,122.2,84.4,65.2,47.8,45.3,25.47,25.45,24.1,20.9,20.2。

圖6 化合物4c的結構圖1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.74 (d,J=7.8 Hz,2H),7.23 (d,J=8.0 Hz,2H),7.14 (d,J=8.0 Hz,1H),7.08 (d,J=8.0 Hz,1H),6.86 (s,1H),5.75 (s,1H),5.63 (s,1H),3.94～3.78 (m,1H),3.62～3.48 (m,1H),3.36 (s,2H),2.40 (s,3H),2.28 (s,3H),1.73～1.39 (m,5H),1.26-1.18 (m,1H)。13C{1H} NMR (100 MHz,CDCl3) δ 192.9,170.2,144.2,139.7,136.5,135.2,134.4,131.0,129.2,128.6,125.1,122.1,100.0,85.2,61.3,47.7,45.6,25.8,25.6,24.3,21.7,20.9。

圖7 化合物4d的結構圖1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ7.95～7.81 (m,2H),7.17～7.06 (m,4H),6.87 (s,1H),5.82 (s,1H),5.52 (s,1H),3.96～3.84 (m,1H),3.58 ～3.49 (m,1H),3.32 (s,2H),2.29 (s,3H),1.75～1.62 (m,4H),1.48～1.38 (m,1H),1.23-1.11 (m,1H) 。13C{1H} NMR (100 MHz,CDCl3)δ 192.10,170.18,165.7 (d,J=253.9 Hz),139.51,136.32,135.43,133.2 (d,J=3.0 Hz),131.38,131.2 (d,J=7.5 Hz),125.11,122.12,115.6 (d,J=21.8 Hz),85.09,61.72,47.60,45.71,25.79,25.49,24.20,20.97。

圖8 化合物4e的結構圖1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.81 (d,J=7.6 Hz,2H),7.57 (t,J=7.2 Hz,1H),7.43 (t,J=7.6 Hz,2H),6.94 (d,J=8.8 Hz,1H),6.83～6.75 (m,1H),6.69～6.61 (m,1H),5.73 (s,1H),5.68 (s,1H),3.93～3.86 (m,1H),3.79 (s,3H),3.54～3.44 (m,1H),3.35 (s,2H),1.69 (s,4H),1.49～1.40 (m,1H),1.25～1.13 (m,1H)。13C NMR{1H} (101 MHz,CDCl3)δ193.4,170.4,161.5,141.8,137.2,133.4,132.0,128.6,128.6,125.4,112.1,107.3,84.6,62.6,55.7,47.9,45.8,25.8,24.3。

4 結語

本實驗將全新的三組分串聯反應與“雙碳”目標聯系起來作為本科有機實驗,目的讓學生們懂得綠色化學的理念。本實驗反應時間短,反應裝置簡單,包含了親核取代反應和分子內羥醛縮合反應這兩種基礎有機化學重要知識點,與基礎有機化學課程緊密聯系,訓練本科生在學習理論知識之后通過實驗進一步掌握所學內容。并且本實驗覆蓋多種有機實驗基礎技術操作,例如 TLC薄層層析技術、柱層析分離技術、重結晶操作、萃取和旋蒸等操作,綜合性較強。此反應重復性強,且可以放大至克量級,沒有危險性操作,便于教師管理,利用4學時左右即可完成,適合在各大高校有機實驗課程中進行推廣開設。

5 創新性/特點/特色聲明

(1)三組分串聯反應具有步驟短,節省時間,節省人力、經費等優點,將傳統的多步合成變成一步反應,反應選擇性較高,能夠引起本科生的強烈興趣,對促進有機化學的學習和提高有機化學實驗動手能力具有較大的意義。因此該實驗課時短,占用學時少,值得推廣。

(2)實驗含有親核取代和羥醛縮合反應,都是基礎有機化學中的典型反應,綜合性強。

(3)實驗符合綠色化學理念,符合國家預期的碳達峰與碳中和計劃。