椴樹屬植物的化學成分和藥理活性研究進展

范 戎，單 妍，顧龍龍，梁 璇，謝 薇

（昆明醫科大學海源學院，云南 昆明 650106）

民族藥資源是天然藥物研發的重要源泉，開展民族藥用植物資源化學成分及藥理學研究對于推動民族藥創新發展具有重要意義。全球椴樹屬（Tilia）植物有23～40種（分類學研究仍存爭議），主要分布于亞熱帶和北溫帶，我國有19種，主要分布于黃河流域以南，五嶺以北廣大亞熱帶地區，少數種分布于華北及東北一帶[1]。該屬中椴樹（T.tuan）、蒙椴（T.mongolica）和紫椴（T.amurensis）的花、葉、樹皮和根均可入藥，在民間具有長期 的藥用歷史。例如，椴樹（T.tuan Szyszyl.）一直被彝族、白族人民廣泛使用，據《大理資質》和《彝藥志》的記載，其根用于治療婦女虛寒腹痛、帶下，果和葉用于治療勞傷腰痛，風濕骨節疼痛[2]。在歐美地區則將椴樹花作為發汗劑、鎮靜劑和解熱劑使用。

近年來，從椴樹屬植物中已發現了上百種化合物，結構類型涉及黃酮類、苯丙素類、生物堿類、萜類、揮發油、甾體及其苷等。它們具有抗炎鎮痛、神經細胞保護、抗焦慮以及免疫調節活性等多種藥理活性。本文對椴樹屬藥用植物化學成分和藥理活性研究進行總結，旨在為其藥效物質基礎研究和藥用植物資源開發利用提供參考。

1 化學成分研究進展

1.1 黃酮類 黃酮類化合物是椴樹屬植物中的主要活性成分，具有抗腫瘤、保肝、抗炎、提高機體免疫力等多種生理活性。截至目前，國內外學者主要從椴樹屬的葉片和花中分離出此類化合物30余個，見圖1。

圖1 椴樹屬植物中的黃酮類成分

韓國學者Kim等先后從韓國產紫椴T.amurensis的葉片中分離鑒定了16個黃酮類化合物[3-5]，分別為紫云英苷（astragalin，1）、orobol（2）、orobol 7-O-β-Dglucoside （3）、orobol 4′-O-β -glucopyranoside（4）、orobol 4′-O-β-D-apiofuranosyl-（1→6）-β-D-glucopyranoside（5）、紅車軸草素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷 （pratensein-7-O-β-D-glucoside，6）、表兒茶素（epicatechin，7）、槲皮素（quercetin，8）、異槲皮苷（isoquercitrin，9）、蒙花苷 （linarin，10）、番石榴苷（quercetin-3-O-α-L-arabinopyranoside，11）、銀椴苷 （tiliroside，12）、5，7，4′-trihydroxy-3′-methoxy isoflavone（13）、tiliabisflavan A（14）、兒茶素（catechin，15）和沒食子兒茶素（gallocatechin，16）。

Herrera-Ruiz等從墨西哥產椴樹T.americana v ar.mexicana的葉片中分離鑒定了6個黃酮類化合物，分別為槲皮素（quercetin，8）、異槲皮苷（isoquercitrin，9）、銀椴苷（tiliroside，12）、山柰酚（kaempherol，17）、槲皮苷（quercitrin，18）和蘆?。╮utin，19）[6-7]。巴西學者Negri等通過HPLC-DAD-ESI-MS/MS對巴西產T.cordata葉片的主要化學成分進行了分析指認，其主成分主要為黃酮類化合物，鑒定為銀椴苷（tiliroside，12）、槲皮苷（quercitrin，18）、槲皮素-3-O-鼠李糖-7-O-葡萄糖苷（quercetin-3-O-rhamnoside7-O-glucoside，20）、槲皮素-3，7-二-O-鼠李糖苷（quercetin-3，7-di-O-rhamnoside，21）、槲皮素-3-O-葡萄糖苷（quercetin-3-O-glucoside，22）、山柰酚-3，7-二-O-鼠李糖苷（kaempferol-3，7-di-Orhamnoside，23）、和山柰酚 3-O-鼠李糖苷（kaempferol-3-O-rhamnoside，24）[8]。日本學者 Shimada 等從T.kiusiana葉片中分離鑒定了黃酮類化合物銀椴苷（linarin，10）[9]。

波蘭學者Czerwinska等從小葉椴（T.cordata Mill.）花中分離鑒定出10個化合物，包括表兒茶素（epicatechin，7），原花青素A2（procyanidin A2，25）、原花青素B1（procyanidins B1，26）、原花青素B2（procyanidins B2，27）、原花青素B5（procyanidin B5，28）及原花青素低聚物[10]。

1.2 苯丙素類 苯丙素類成分也屬于椴樹屬植物的主要活性成分之一，該類成分有抗病毒、抗腫瘤等活性。從椴樹屬植物中發現的苯丙素類成分主要為香豆素和木脂素類。截至目前，國內外學者主要從椴樹屬的葉片和花中分離出此類化合物15個。見圖2。

圖2 椴樹屬植物中的苯丙素類成分

從紫椴T.amurensis葉片中分離鑒定了香豆素類化合物東莨菪苷（scopolin，29）、東莨菪內酯（scopoletin，30）和白蠟樹苷（fraxin，31），以及木脂素類化合物 nudiposide（32）、tiliamurosides A（33）和 B（34）、schizandriside （35）、lyoniside（36）、lariciresinol 4-O-β-D-glucopyranoside（37）、urolignoside（38）、syringaresinol（39）、sesamin（40）、pinoresinol 4-O-β-D-glucopyranoside（41）[3-5]。從墨西哥 T.americana var.mexicana的葉片中分離鑒定了4個香豆素類成分東莨菪內酯（30）、白蠟樹苷（31）、秦皮乙素（esculetin，42）和秦皮甲素（esculin，43）[6-7]。

1.3 萜類 目前，從椴樹屬植物中發現的萜類成分不多。墨西哥學者Nicasio-Torres等從美洲椴T.americana var.mexicana的葉片中分離鑒定了熊果酸（ursolic acid，44） 和白樺脂酸（betulinic acid，45）[11]（圖3）。日本學者Shimada等從T.kiusiana葉片中分離鑒定了萜類化合物kiusianin A（46）、齊墩果酸（oleanolic acid，47）和阿酚酸（arjunolic acid，48）等[9]（圖3）。從蒙椴T.mongolica中分離鑒定了蒲公英萜醇二十八碳酸酯、軟木三萜酮、β-香樹脂醇乙酸酯和β-香樹脂醇[12-13]。

圖3 椴樹屬植物中的萜類和甾體類成分

1.4 甾體 甾體類化合物廣泛存在于椴樹屬植物中，墨西哥學者Aguirre-Hernández等先后從 T.americana var.mexicana的葉片中分離鑒定了甾體類成分β-谷甾醇（β-sitosterol）[14]。日本學者 Shimada等從 T.kiusiana葉片中分離鑒定了三個新甾體化合物kiusianins B-D（49-51）和guggulsterol I（52）等[9]（圖3）。

1.5 生物堿類 生物堿類在椴樹屬植物中鮮有發現。2021年，德國學者Symma等對歐洲藥典中用于治療普通感冒和緩解精神壓力的復方植物藥進行了化成成分研究，該復方由三種椴樹屬植物T.cordata、T.platyphyllos、T.x vulgaris的花組成，發現了生物堿類化合物 tiliines A（53）和 B（54）、tiliamines A（55）和B（56）、以及 tilacetines A（57）和 B（58），但其絕對構型尚未被確定（圖4）[15]。

圖4 椴樹屬植物中的生物堿類成分

1.6 揮發油類 椴樹屬植物的花葉中揮發油含量豐富。Raoof等基于氣質聯用分析方法又從中鑒定了13個脂肪酸及其甲酯，主要為硬脂酸甲酯（octadecanoic acid methyl ester，36.26%）和二十酸甲酯（eicosanoic acid methyl ester，29.42%），從非皂化部位鑒定了19個化合物，主要為 1-nonene（30.44%）、1-hexadecene（24.83%）和 phytol（10.40%）[16]。T.platyphyllos中含揮發油類成分 β-caryophyllene、trans-dihydrocarvone、cis-dihydrocarvone、limonene、carvone等[17-18]。從蒙椴T.mongolica中分離鑒定了三十五碳醇、十九碳酸和棕櫚酸[12-13]。

2 藥理活性研究進展

椴樹屬植物在國內外都有悠久的民間藥用史。在我國，民間用椴樹（T.tuan）的樹皮和根皮用于治療慢性咳嗽、關節炎、筋無力、風濕等疾病。歐美等地用T.argentea、T.cordata、T.platyphyllos和 T.x vulgaris的花作為發汗劑、鎮靜劑、解熱劑等?，F代藥理學研究顯示，椴樹屬植物在抗炎鎮痛、神經保護、抗焦慮、抗氧化、抗菌和護肝等方面具有重要的藥理活性。

2.1 抗炎鎮痛作用 抗炎鎮痛是椴樹屬植物最為顯著的藥理活性之一，在國內外均有悠久的民族藥用歷史?，F代藥理學對不同椴樹屬植物的抗炎鎮痛活性進行了測試，為闡明該屬植物的臨床和民間應用提供了科學依據。

T.argentea（菩提樹）是土耳其的一種經典植物藥，主要用于治療普通感冒和支氣管炎。Gülnur等用苯醌誘導小鼠扭體試驗和角叉菜膠誘導小鼠后爪腫脹模型對T.argentea葉片成分進行了抗炎鎮痛活性研究。其主要的黃酮類成分kaempferol-3，7-O-αdirhamnoside和 quercetin-3，7-O-α-dirhamnoside在50 mg/kg時具有明顯的抗炎鎮痛活性，而不會引起明顯的急性毒性以及胃損傷[19]。韓國產紫椴T.amurensis中（-）-丁香烯醇和（-）-松脂醇 4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷抑制小鼠小膠質細胞BV-2產生NO，IC50值分別為 15.05 和 34.35 μM[4]。墨西哥 T.americana var.mexicana花中含的槲皮素對于疼痛誘發的功能障礙小鼠模型（PIFIR）具有鎮痛作用，可能是通過作用于5-羥色胺5-HT1A受體而發揮效應[20]。T.americana var.mexicana葉和愈傷組織甲醇提取物對12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate誘導的耳水腫模型顯示出抗炎活性，葉和愈傷組織提取物的ED50分別為 0.38 和 1.73 mg/耳[21]。

T.x viridis花的二氯甲烷提取物具有巨噬細胞活化作用，對促炎介質如H2O2和NO具有調節作用[22-23]。小葉椴（T.cordata Mill.）花中的黃烷-3-醇衍生物類成分具有抑制人中性粒細胞ROS生成的抗炎作用。研究顯示，原花青素及其多聚體能夠減少N-甲酰甲硫?；?亮氨酸-苯丙氨酸（N-Formyl-Met-Leu-Phe，f-MLP）刺激的中性粒細胞產生ROS。大部分化合物均能抑制脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導的IL-8釋放，原花青素的三聚體和四聚體衍生物也能降低MIP-1β的生成[10]。

闊葉椴（T.platyphyllos Scop.）的酚類成分具有抗炎和抗氧化活性，且兩者表現出量效正相關[24]。其酚類化合物能夠抑制LPS誘導的小鼠巨噬細胞RAW264.7 中 NO 的生成，IC50值為 225 μg/mL。同時，其還具有自由基清除作用，IC50值為105 μg/mL。將波蘭產椴樹花提取物（T.petiolaris、T.tomentosa和T.cordata）與人腸道菌群孵育后，從中檢測并鑒定了20種代謝產物，其對LPS刺激的中性粒細胞產生細胞因子表現出不同程度的抑制作用，TNF-a生成減少[25]。

2.2 神經細胞保護 美洲椴（T.americana var.mexicana）中所含表兒茶素、nudiposide、東莨菪內酯和lyoniside對小腸缺血引起的小鼠海馬神經元細胞損傷具有保護作用[26]。其甲醇提取物在戊四唑誘導的小鼠癲癇發作中有抗驚厥活性，表現出對中樞神經系統的保護作用，其主要活性成分是槲皮素、蘆丁和異槲皮苷等黃酮類化合物[27]。

韓國產紫椴（T.amurensis）中的（-）-epicatechinnudiposide、lyoniside和東莨菪內酯對谷氨酸損傷的HT22細胞具有明顯的神經保護作用，能保護神經元細胞免受谷氨酸誘導的氧化應激[28-29]。

2.3 抗焦慮活性 T.petiolaris、T.tomentosa和 T.cordata的花葉提取物在歐洲民間都被作為抗焦慮藥物使用[30-32]。Allio等對T.tomentosa的抗焦慮作用開展機制研究，發現其樹芽提取物通過靶向海馬合成突觸發揮γ-氨基丁酸（GABA）和苯二氮卓（BDZ）激動劑樣作用，同時能夠增強突觸抑制效應從而抑制神經興奮[31]。美洲椴T.americana var.mexicana的正己烷和甲醇提取物具有抗焦慮和鎮靜活性[7，12，33]。

2.4 免疫調節活性 T.x virdis的水提物和二氯甲烷提物對小鼠淋巴細胞增殖的免疫調節活性，兩種提取物均對正常小鼠淋巴細胞增殖有促進作用，其中，二氯甲烷提取物的作用主要與巨噬細胞的激活有關，水提取物對淋巴細胞有直接作用，這可能與水提取物中的主成分 rutin 有關[22，34]。

銀椴T.tomentosa花中含有果膠多糖pectins（PSⅠ-PSⅢ），Georgiev等研究發現PSⅢ能誘導整合素的表達，PSⅢ含有鼠李糖半乳糖酸I（RGI），存在高度乙?；秃透咂咸烟侨┧峄腞GⅠ對吞噬細胞表現出免疫調節特性[35-36]。

2.5 保肝作用 T.argentea（菩提樹）花的甲醇提取物對D-GalN/LPS誘導的小鼠肝損傷具有保護作用，其中黃酮醇苷類是甲醇提取物的主要成分。在D-GalN（D-galactosamine）/LPS 處理的小鼠中，主要黃酮醇苷銀椴苷在25～100 mg/kg（p.o.）的劑量下強烈抑制血清丙氨酸轉氨酶（GPT）和天冬氨酸轉氨酶（GOT）的升高[37-38]。

2.6 抗腫瘤作用 紫椴T.amurensis的乙醇提取物對淋巴瘤細胞系（BW 5147）具有選擇性抗增殖活性，這個可能與自由基清除活性有關[39-41]。韓國產紫椴T.amurensis的甲醇提取物對肺癌（A549）、卵巢惡性腹水（SK-OV-3）、皮膚黑色素瘤（SK-MEL-2）和大腸腺癌（HCT-15）具有顯著的細胞毒性，以活性為導向的分離鑒定出了tiliamuroside B和schizandriside對A549、SK-OV-3、SK-MEL-2和 HCT-15細胞均有顯著的抑制作用，IC50值為 3.26～8.89 μM[4]。T.americana的石油醚提取物對人肝癌HepG2細胞有較強的細胞毒作用，對人乳腺腺癌MCF7細胞有中等的細胞毒作用[14]。T.x viridis的花富含萜檸檬烯、α-蒎烯和β-蒎烯，對T淋巴瘤細胞具有選擇性的抗增殖作用（EC50=3.8±0.2 μg/mL）[42-44]。T.cordata 的石油醚提取物對人肝癌HepG2細胞有較強的細胞毒作用，對人乳腺腺癌MCF7細胞有中等的細胞毒作用[14]。

2.7 其他 紫椴 T.amurensis樹皮中的黃酮類化合物對DNA拓撲異構酶I具有顯著的抑制活性[45-47]。美洲椴T.americana var.mexicana具有一定的降血糖和抗氧化作用，其甲醇粗提物對DPPH自由基清除作用的 EC50為（8.84±1.05）mg/mL[48]。

3 討論

在國內外，很多椴樹屬植物長期在民間作為植物藥使用。雖然該屬植物在不同國家使用的種類有所不同，但其用藥經驗具有高度的相似性，如抗炎鎮痛和緩解焦慮的功效。近年來國內外對椴樹屬植物開展了多方面的藥理活性研究，其中黃酮類化合物（如槲皮素、槲皮苷和銀椴苷等）是椴樹屬植物抗炎的活性成分，但對其深入作用機制的闡明。相比之下，對該屬植物化學成分的研究還不夠深入，對于新結構和新活性的研究還有待加強。對該屬藥用植物開展更為深入的研究將為民族藥臨床應用提供更好的理論參考，同時促進該類民族藥用植物資源開發利用的創新與發展。