心肌肌鈣蛋白與急性肺栓塞的研究情況

萬娟 姜鋒

肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是以各種栓子阻塞肺動脈或其分支為其發病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱,肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)是其最常見的類型,與深靜脈血栓形成是靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)在不同部位、不同階段的兩種臨床表現形式[1]。Raskob[2-6]等人的研究表明,VTE的年發病率為每100000人75至269例;而PE的年發病率為每100000人39至115例,其發病率逐漸增加,且每年年齡標準化死亡率高達2.6/10萬人口死亡。因此,及時診斷與治療肺栓塞,有可能降低急性肺栓塞的死亡率。

心肌肌鈣蛋白(Cardiac troponin,cTn)是一種診斷心肌損傷的心臟標志物。經數年來的研究發現,cTn的升高不僅存在于急性冠狀動脈綜合征,在其他疾病中如主動脈夾層、心動過速、心肌炎、敗血癥、急性心力衰竭、腦卒中、腎功能不全、Tako-tsubo心肌病(也稱心碎綜合征)、急性肺栓塞(APE)、心臟挫傷等均有不同程度的升高[7]。cTn是判斷APE預后的重要指標,可協助分析APE的嚴重程度,對急性肺栓塞的危險分層與治療有重要指導作用。此綜述的目的是整理心肌肌鈣蛋白與急性肺栓塞的相關研究,分析心肌肌鈣蛋白在急性肺栓塞中的臨床意義。

一、心肌肌鈣蛋白

1 心肌肌鈣蛋白的病理生理

cTn由心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)、心肌肌鈣蛋白C(cardiac troponin C,cTnC)三種亞單位組成。cTnI是肌動蛋白抑制亞基,在沒有鈣離子的情況下阻斷肌動蛋白與肌球蛋白的相互作用和抑制ATP的水解;cTnT是原肌球蛋白結合亞基,將另外兩個肌鈣蛋白亞基連接到肌動蛋白絲上;cTnC是鈣結合亞基,結合在收縮期進入細胞質的鈣離子[8]。與肌動蛋白和肌球蛋白等其他肌原纖維蛋白相比,肌鈣蛋白復合物的總質量很小。肌鈣蛋白I和肌鈣蛋白T均存在快骨骼肌型、慢骨骼肌型和心肌型3種亞型,由于骨骼肌型的肌鈣蛋白I和肌鈣蛋白T與心肌肌鈣蛋白的蛋白序列不同,故cTnI和cTnT的表達具有組織特異度;而肌鈣蛋白C的骨骼肌型和心肌型蛋白序列相同,臨床上不用cTnC檢測心肌損傷[9-10]。當發生心肌細胞壞死、細胞凋亡或程序性細胞死亡、正常的細胞更新、蛋白水解裂解、細胞膜通透性增加和膜泡形成時,肌鈣蛋白被釋放到血液中[11],后經蛋白水解酶如半胱天冬酶、鈣蛋白酶、凝血酶等水解降解,分割成小分子片段,通過腎小球和血液-唾液屏障清除[12]。

2 心肌肌鈣蛋白的檢測

cTn的檢測主要包括酶聯免疫吸附試驗、雙抗體夾心免疫法等,根據檢測方法的敏感度,可分為低、中、高及超靈敏檢測,中、高及超靈敏的檢測方法可進行cTn的定量濃度檢測,但中靈敏的檢測方法僅能對一小部分健康受試者的cTn進行定量檢測[10]。由于cTnI和cTnT的釋放動力學不同,所以不同心肌肌鈣蛋白基本單獨測定[13]。一項比較cTnI和cTnT及其與之關聯的心血管疾病和非心血管疾病的研究發現,cTnI對心血管疾病風險的測定具有特異度,而cTnT檢測與非心血管疾病死亡率的相關性更強[14]。

與傳統cTnI相比,高敏心肌肌鈣蛋白(high-sensitivity cardiac troponin,hs-cTn)被證實可以提高AMI的早期診斷率[15]。Hs-cTn的檢測方法增加了檢測心肌損傷的敏感度,降低了檢測急性冠脈綜合征的特異度,在臨床中廣泛開展。但在檢測過程中,由于試劑抗體和被分析物相互干預,可能會出現假陽性和假陰性的結果[16]。研究發現hs-cTnT存在晝夜節律,在早晨與晚上,健康人[17-18]和慢性腎功能不全患者中hs-cTnT水平比hs-cTnI略高,且在慢性腎功能不全中更明顯[19],故抽檢時間對hs-cTnT的結果存在一定影響。目前只有羅氏生產用于hs-cTnT測定的化學免疫檢測試劑盒,hs-cTnI試劑盒由其他生產商生產。由于試劑盒不同,所測得的結果在同一患者血清中會有較大差別[20]。男性的cTn濃度通常高于女性,hs-cTnI和hs-cTnT檢測已報告了性別特異度第99百分位數,但其對結果的影響存在爭論[21-22],故性別特異度第99百分位數的使用是目前的討論焦點。針對肌鈣蛋白的測定,有條件的臨床工作者可根據信息選擇最適肌鈣蛋白的檢測,以減少偏倚。

3 心肌肌鈣蛋白的診斷價值

cTn是反應心肌損傷的敏感度和特異度指標,已被作為急性心肌梗死生化標志物的金標準[23]。當有證據表明肌鈣蛋白升高,且至少有一個值高于 99th URL(健康人第99百分位值)可診斷為心肌損傷,如果伴隨著上升或下降考慮為急性心肌損傷[24]。其中第99百分位值的濃度受到人口統計數據影響,如性別、年齡[25],通過檢測cTn的動態變化(上升或下降),可以提高其陽性特異度[26]。急性PTE并發右心功能不全時可引起cTn升高,水平越高,提示心肌損傷程度越嚴重[1]。

二、肌鈣蛋白與肺栓塞

1 心肌肌鈣蛋白的釋放動力學

當心肌細胞損傷時,肌鈣蛋白的胞漿成分(胞質池)首先釋放,為不可逆損傷時,心肌細胞膜降解,肌絲中儲存的肌鈣蛋白逐漸釋放。cTnT在心肌梗死后快速達高峰,隨后緩慢降低[27],下降過程中(第4～5天),含cTnT的相關片段的進一步酶解而出現輕度二次升高,稱為“雙峰現象”[28]。Giannitsis[29]等人的研究表明cTnT在急性心肌梗死發作后的第4天可以很好地估計梗死面積。相比于AMI的cTnT雙相釋放曲線,PE的釋放曲線是單相的,具有小的 cTnT 峰,cTnT在短時間內持續升高達到峰值,在入院后僅40小時(范圍35～60小時)的平均值內(>0.01ug/L)仍可檢測到[30],其釋放動力學峰值更低,持續時間更短。與cTnT相比,cTnI不管在APE中還是急性心肌梗死中都為單相釋放。

2 心肌肌鈣蛋白參與肺栓塞的危險分層

肺栓塞確診后需要進行危險分層,由此確定治療方案。除外血流動力學不穩定的APE患者后,需要進行下一步的風險分級。心肌肌鈣蛋白參與PE患者的中度危險分層。肺栓塞嚴重程度指數(Pulmonary Embolism Severity Index,PESI)或簡化版本的肺栓塞嚴重程度指數(sPESI)是一種臨床評分,具有臨床實用性,用來評估其死亡風險,其中PESI具有11個指標,按照年齡、性別、腫瘤、慢性心力衰竭、慢性肺部疾病、脈搏≥110次/分、收縮壓<100mmHg、呼吸頻率>30次/分、體溫<36℃、精神狀態改變、動脈血氧飽和度>90%,分為I～V級[31],PESI評分I～II級為低危。在血流動力學穩定的情況下,PESI評分≥III級或SPESI≥1患者為中度風險組。而中高危組APE患者為右心室功能障礙(right ventricular dysfunction,RVD)和心臟生物標志物水平升高(尤其是心肌肌鈣蛋白陽性),中低危組患者為RVD和/或心臟生物標志物正常。PESI=I至II級或SPESI=0為低危組,若存在RVD跡象或心臟生物標志物升高的患者也應歸類為中低風險組。而中國2018年版《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》的危險分層稍有不同,未對臨床評分進行歸納。對于血流動力學穩定的APTE,將存在RVD和(或)心臟生物學標志物升高(包括BNP、NT-proBNP、心肌肌鈣蛋白)的患者分為中危組,兩項均有異常為中高危組,單純一項異常為中低危組[1]。低危組為既無RVD,也無心臟生物學標志物升高的患者。

3 心肌肌鈣蛋白與右心室功能障礙的相關性

CTPA檢查顯示右心室舒張末期內徑/左心室舒張末期內徑>0.9時,考慮存在RVD[32]。肌鈣蛋白水平與右心室容積呈正相關,在Meyer等人的研究中,16例右心室擴張患者中有10例cTnI陽性[33]。當右心室與左心室容積之比>3時,幾乎所有的APE患者肌鈣蛋白水平升高[34]。心肌肌鈣蛋白對于早期發現與RVD相關的肺栓塞中的輕微心肌細胞損傷非常敏感。Keller[35]等人的研究表明,cTnI和右心室功能障礙在血壓正常的肺栓塞患者中表現為強關聯,OR值為3.95。cTnI對右心室功能障礙有良好的診斷價值,在cTnI為0.05μg/L時,擁有最佳診斷準確度且診斷特異度為86.9%[36]。研究[37]顯示,15ng/L的hs-TnT截斷值在預測入院時的右心室功能障礙方面呈中度敏感度。因此,急性肺栓塞中肌鈣蛋白對預測RVD有重要指導意義。

4 心肌肌鈣蛋白參與肺栓塞的預后

Giannitsis[38]等人觀察了56名確診PE的患者,18例肌鈣蛋白升高的患者相比肌鈣蛋白陰性的患者更易出現長期低血壓和心源性休克、需要心肺復蘇及死亡,指出cTnT是PE30天內死亡率的獨立預測指標。Bajaj[39]等人的薈萃分析顯示,在血壓正常的急性PE患者中,測定PE全因死亡率時肌鈣蛋白的OR值為4.8(95%CI3.25～7.08),相關死亡率時OR值為3.8(95%CI2.74～5.27),且不良事件發生率高,表明肌鈣蛋白與短期全因死亡率、PE相關死亡率和嚴重不良事件的風險增加顯著相關。肌鈣蛋白水平的升高可識別APE患者短期死亡和高風險不良結局事件的發生,其中不良事件包括休克、需溶栓、氣管插管、需要輸多巴胺、心肺復蘇或肺栓塞復發[40-41]。而hs-cTnI檢測具有極好的陰性排除價值,其陰性預示著住院期間不良事件發生率很低[42]。因此,cTn是評估急性肺栓塞不良預后的指標。

三、小結與展望

cTn在臨床上廣泛應用,其檢測方便快捷,敏感度、特異度高,是目前首選的評估心肌損傷的生物標志物,對指導急性肺栓塞進行危險分層及評估預后有重要作用。然而,不足的是,肌鈣蛋白中參考數值如性別特異度第99百分位數的使用尚有爭議,仍需進一步標準化。此外,國內外研究對肺栓塞中心肌損傷的原因有不同見解,因此,影響急性肺栓塞患者肌鈣蛋白升高的因素仍是今后研究的重點和難點。