基于易栓癥相關風險因素的視網膜靜脈阻塞發病機制

胡帥 遲凱耀 鄭燕林*

視網膜靜脈阻塞(retinal vein obstruction, RVO)是一種由血栓阻塞在視網膜中央靜脈或視網膜分支靜脈導致視網膜靜脈回流受阻為機理的一種異質性疾病。RVO病程進展的控制及良好視力的恢復常常需要在一定臨床經驗的加持下及時準確的診斷,這對一些非眼底病?？漆t師提出了一定的要求。RVO的診斷需要綜合眼部檢查和全身檢查,以及實驗室檢查。裂隙燈檢查時,眼底圖像可觀察到以下改變:血管迂曲、視網膜出血、視網膜水腫、棉絮斑等。

RVO的發病機制仍未完全闡明,但多被認為是取決于局部和全身多因素的[1],局部即眼部的誘因包括高眼壓、青光眼和短眼軸等,全身因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、動脈硬化、妊娠、口服避孕藥、吸煙等。上述全身因素涵蓋了Virchow三聯征的三個方面(血管壁因素、血流淤滯、血液成分異常),其中通常以“凝血/抗凝血”及“纖溶/抗纖溶”失衡引起的血液高凝狀態為主因,而高凝狀態的血液為導致易栓癥發生的原因。

易栓癥指容易發生血栓形成和血栓栓塞的病理狀態,因各種遺傳性或獲得性因素導致。其中,導致血液高凝狀態較常見的因子包括蛋白C、蛋白S、V因子、抗凝血酶III等,這些因子單獨或共同作用升高人體RVO發生風險。在年輕RVO患者中其他心血管危險因素的重要性并不高,因此他們的易栓癥患病率較老年RVO患者可能更高。在易栓癥患者血液中凝血因子的相互作用下,血小板與這些因子結合并發生聚集,最終堵塞視網膜靜脈而發生RVO。在本文中,我們總結了目前可用于評估RVO風險的易栓癥相關指標,以供科研及臨床參考。

1 遺傳性易栓癥

遺傳性血栓形成傾向是指基因突變影響凝血系統中蛋白質的數量或功能,從而導致高凝狀態。許多遺傳缺陷已被報道,包括錯義、無義或剪接位點突變、重復、插入和缺失,這些缺陷會不同程度地影響天然凝血抑制劑的血漿水平和活性。

1.1 蛋白C

蛋白C(protein C, PC)是依賴于維生素k在肝臟合成的絲氨酸蛋白酶原?；罨问降牡鞍證 (activated protein C, APC)是一種重要的天然抗凝血劑,它與Ca2+、蛋白S一起,通過抑制Va因子和VIIIa因子來減少凝血酶的生成。此外,APC還可促進內皮細胞釋放纖溶酶原激活物, 同時抑制纖溶酶原激活物抑制物-1和凝血酶激活的纖溶抑制物,從而激活纖溶系統。目前,PROC基因缺陷多被認為是PC缺乏的始動因素。一些臨床病例顯示中央視網膜靜脈阻塞(central retinal vein obstruction, CRVO)與PC缺乏之間存在聯系[2]。

1.2 蛋白S

蛋白S(Protein S, PS)同PC一樣在肝臟合成,是依賴于維生素k的單鏈糖蛋白。PS以自由(約40%)或C4b結合蛋白(約60%)的形式存在,結合型PS因參與到補體系統中而不具有PC輔助因子活性。目前,PROS1基因缺陷多被認為是PC缺乏的始動因素,嚴重程度與突變類型有關。一些報道表明,在診斷為CRVO患者與PS缺乏有關[3]。然而,Pabinger等人在一項5-10年的臨床前瞻性研究中,沒有發現其與RVO的相關性[4]。

1.3 V因子

V因子(factor V, FV)為促凝血球蛋白原,參與凝血的過程。V因子Leiden(FVL)突變是遺傳性易栓癥的最常見類型之一,常染色體顯性遺傳,與F5基因G1691A的錯義突變有關,該突變將506位的精氨酸替換為谷氨酰胺。FVL突變隨后的結果是FV仍可正常產生,但具備了抵抗APC介導滅活的能力,最終導致血液高凝狀態。FV的APC抗性與RVO的相關性已在一些文獻中被報道,并且在最近一篇薈萃分析總結了這些結果,指出FVL突變患者較非暴露者的RVO風險提升了1.89倍[5]。

1.4 抗凝血酶III

抗凝血酶III(Antithrombin III, ATIII)是凝血系統中最重要的天然抗凝劑之一,可抑制凝血酶、IXa、Xa、XIa和XIIa因子、活性蛋白C和激肽釋放素等多種活化因子。AT基因的雜合突變可導致AT缺陷,其特征是對Xa因子和凝血酶的抑制減弱,從而增加凝血酶的生成和活性,其多為常染色體顯性遺傳。其有2種常見的類型:I型(功能性蛋白質合成減少)和II型(蛋白質合成正常而功能受損)。上世紀的多項研究顯示ATIII缺乏與RVO的發生存在聯系[6]。

1.5 XII因子

XII因子(factor XII, FXII),又稱為接觸因子,是一種涉及內源性凝血、纖溶、補體途徑的血漿糖蛋白。FXII作為促凝因子在體內的作用有限,其更多地在抗血栓和促纖溶途徑中發揮作用。故FXII缺乏癥者,由于FXII活性下降而表現為血栓形成傾向,常呈常染色體隱性遺傳。一些研究評估了XII因子缺乏與RVO的聯系,認為存在正相關[7]。不過,Koster等通過一項350例病例的研究,并沒有發現XII缺乏與深靜脈血栓形成的關系[8]。

1.6 纖溶酶原激活物抑制物-1

纖溶酶原激活物抑制物-1(Plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)是絲氨酸蛋白酶抑制劑,主要滅活體內的組織型纖溶酶原激活劑。PAI-1的量增加或活性升高會降低纖溶活性,進而誘發血栓形成。對于PAI-1(4G/5G)基因,4G等位基因附近僅有轉錄激活物作用位點,而5G等位基因附近不僅有轉錄激活物作用位點, 還有轉錄抑制物作用位點。因此,PAI-1(4G/5G)基因啟動子區單核苷酸插入/缺失與血漿PAI-1活性有關,較5G基因攜帶個體,4G基因攜帶者PAI-1活性升高,從而增加血栓形成風險。近來有研究報道了RVO與PAI-1基因4G多態性的聯系[9]。

1.7 亞甲基四氫葉酸還原酶

亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)是葉酸、同型半胱氨酸代謝途徑的一種關鍵酶,催化5,10-亞甲基四氫葉酸通過化學反應產生5-亞甲基四氫葉酸,后者作為甲基供體參與同型半胱氨酸代謝。MTHFR基因易發生C677T突變,由CC型突變為為CT型或TT型,后二者的酶活力分別只有前者的65%和30%,熱穩定性亦下降,引起高同型半胱氨酸血癥。RVO的發生與MTHFR基因突變的關系已于近期被證明[10]。

2 獲得性易栓癥

獲得性易栓癥指因存在獲得性血栓形成危險因素或獲得性凝血相關蛋白異常而容易發生血栓栓塞的一組疾病或狀態,可見于高同型半胱氨酸血癥、抗磷脂綜合征、妊娠和口服避孕藥、圍手術期、肥胖、腫瘤性疾病、糖尿病、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥、腎病綜合征等多種狀態。

2.1 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸作為蛋氨酸代謝的中間產物,再甲基化與轉硫化是其兩條主要轉化途徑。在同型半胱氨酸再甲基化為蛋氨酸(蛋氨酸合成酶、維生素B12、N5-甲基四氫葉酸還原酶催化)及轉硫化為半胱氨酸(胱氨酸β合成酶、維生素B6催化)通路中,任何一個酶或輔酶缺陷都會導致高同型半胱氨酸血癥。高同型半胱氨酸血癥的危險因素包括:腸炎、慢性腎衰、甲減、類風濕、器官移植、牛皮癬、缺乏葉酸、缺乏維生素B6或B12、應用抗葉酸藥物(如抗驚厥藥、左旋多巴、煙酸、甲氨蝶呤、噻嗪類和環孢素A)或維生素B12拮抗劑(如N2O),此外,生活習慣亦可致同型半胱氨酸一定程度的升高:如缺乏運動、吸煙、喝咖啡和生理變量(年齡增長、絕經后狀態和男性性別)。有研究顯示RVO患者中血清同型半胱氨酸水平較對照組中正?；颊唢@著升高[11]。此外,高同型半胱氨酸血癥有助于動脈粥樣硬化的發展,并且與動靜脈血栓形成相關的經典血管危險因素有關。

2.2 抗磷脂抗體

抗磷脂抗體是包含多種異質性自身抗體組成的家族,與帶負電的磷脂發生反應,隨后介導血管內皮抗凝及補體激活過程發生異常。目前臨床應用較多的抗磷脂抗體包括、抗心磷脂抗體、以及抗β2糖蛋白Ⅰ抗體,其中狼瘡抗凝物與血栓形成最為相關。因此,深靜脈血栓形成的另一原因是抗磷脂抗體血栓形成綜合征,其中本?、笮蜁е卵鄄勘憩F。Ⅲ型抗磷脂抗體血栓形成綜合征的患者其眼部前后節均可受累,但臨床以后節表現最為常見,對視力的影響也更為嚴重。最近的一項研究(331名RVO患者、281名正常受試者)證實,RVO患者的抗磷脂綜合征的患病率顯著高于后者[12]。

3 血小板

血小板的主要功能通過參與凝血過程來維持血管的完整性,在血栓的形成和消退、血管收縮或炎癥過程等許多病理生理環境中發揮重要作用,而這些病理生理環境又促進血管動脈粥樣硬化的發展。血液中血小板通常呈盤狀,在被激活后由于偽足的生長會變成球形并且體積變大。較大的血小板含有更多得血管活性和凝血因子,其特點是粘附分子高表達和聚集時間增快。

3.1 平均血小板體積

平均血小板體積(mean platelet volume, MPV)是在血液分析儀中自動測量的一種簡單的血細胞計數參數,反映血小板生成率,也可作為評估血小板功能的指標(與正常大小的血小板相比大血小板具有更強的止血活性),其升高與血小板過度活躍有關。此外,MPV與更高的血小板聚集率、血栓烷合成增加、β-血栓球蛋白釋放增強和血小板過度黏附相關。多項研究顯示包括分支視網膜靜脈阻塞(Branch retinal vein occlusion, BRVO)和CRVO的全部RVO患者的MPV顯著升高[13]。此外,最近發表的一篇包括24項研究和2718例RVO患者的系統綜述和薈萃分析也證實了MPV對RVO的預后價值[14]。然而,亦有研究沒有觀察到MPV值的增加和RVO的發生之間的聯系,但他們發現在RVO患者組中,被診斷為BRVO的患者的MPV值低于CRVO患者和對照組[15]。

3.2 基于血小板和白細胞計數的指數

血小板/淋巴細胞比率(platelet/lymphocyte ratio, PLR)和中性粒細胞/淋巴細胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)是不同免疫途徑的綜合反映,可能比單一的炎癥參數更加敏感,最初發現與癌癥和心血管疾病有關。由于成本低,計算方法簡單,越來越多地作為炎癥性生物標志物被應用,它們可被視為各種疾病的常規診斷要素。秦光浩[16]在對RVO患者的回顧性觀察中也發現了類似的結果:患者組不僅PLR,而且NLR值也升高。

3.3 血小板的活性與應答

雖然高血壓、動脈硬化和糖尿病等血管因素被認為對RVO的病理生理有主要影響,但也有研究分析了血小板功能異常的作用。Leoncini等人[17]報道了RVO患者的血小板對凝血酶反應增強,這可能是因為血小板的高聚集性導致血栓形成。在其他研究中發現,膠原蛋白可引起RVO患者血小板活化增加、血小板因子水平升高和血小板高聚集性。最近,Kuhli-Htenbach等人[18]發現既往無高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖和吸煙史的RVO的患者在極低濃度的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)誘導后,出現了相當大的血小板高反應性,且這種高反應性明顯高于健康受試者。值得注意的是,ADP是血小板最重要的生理活化劑之一,它通過激活血小板而使血栓的量和穩定性增加,并增強血小板對其他激動劑的反應。

4 總結

許多研究已經證實了易栓癥與RVO的關系,然而也存在研究發現二者之間的相關性并不顯著。近期的一項薈萃分析亦顯示:視網膜血管阻塞患者中遺傳和獲得性易栓癥的總體患病率與普通人群中觀察到的患病率相似[19]。這種差異的可能性解釋是,現有數據通常是從方法學有重大局限性的病例中獲得的,如回顧性隊列研究,較小樣本量或適當的對照組的缺乏。直接口服抗凝劑在過去10年呈指數增長,但這種療法已被證明影響用于檢測易栓癥的凝血檢測,尤其是用于檢測抗磷脂綜合征的凝血檢測。而由于抗磷脂綜合征血栓栓塞復發風險高,會對生命造成潛在的威脅,因此抗磷脂綜合征患者常常需要長期使用抗凝劑如維生素K拮抗劑進行治療,抗磷脂抗體陽性的RVO患者抗凝治療的影響尚需進一步研究明確。

既往研究發現年齡小于45歲(或50歲)的RVO患者發生易栓癥的可能性較高,身體其他部位發生過血栓栓塞事件的患者發生RVO的概率也會提高。同時,血栓栓塞家族史是≤60歲患者易血栓性疾病的一個特別重要的危險因素。相對而言,老年人的患病風險會降低,但有基礎疾病如動脈高血壓、高脂血癥、糖尿病的老年人亦可視為RVO獲得性危險因素,這也是導致動脈粥樣硬化的危險因素。這些心血管相關風險因子被認為是60歲以上典型RVO患者最重要的危險因素,因為RVO患病率隨著年齡的增長而增加。上述危險因素的篩查十分簡便,因此,我們建議所有RVO患者都應篩查以上獲得性危險因素以排除血管壁的改變因素后,再考慮本文中易栓癥相關高凝因素和血小板因素或許更為適宜。

不過,一些RVO患者可能受益于血液學檢查:(1)具有較高易栓癥患病風險的年輕患者(特別是在沒有其他RVO危險因素的情況下);(2)某些易栓癥患病率較高的特定地區或特定種族的患者;(3)有靜脈或動脈血栓性事件家族史或個人史(主要在較年輕時發生)的患者;(4)存在已知與較高血栓形成風險相關的自身免疫性疾病。雖然確定易栓風險較高的特定類別超出了我們目前研究支持的范圍,但考慮到驗前概率、成本效益比和對患者的潛在心理影響,我們認為對這些RVO患者的仔細篩查是一項可選擇的方法。