可見光催化有機硫化合物的綠色合成

肖 潛，梁榮彬，盧茂健，朱燦明，鐘建基

（汕頭大學化學化工學院，廣東 汕頭 515063）

0 引 言

作為一類重要的分子結構，含硫官能團如硫醚鍵、磺?；鶊F、磺酰胺基團等廣泛存在具有生物活性的天然產物和商品化藥物分子之中[1-3].例如，孟魯司特是一種強效的選擇性抑制劑，在預防和治療慢性哮喘方面表現突出[4-5]；蘭索拉唑是治療腸胃潰瘍的常用藥物，具有有效抑制胃酸分泌的效果[6]；含有典型磺內酰胺的噻奈普汀可用于治療常見的抑郁癥[7-8].此外，在有機合成和材料領域，有機硫化合物也是一類重要的合成砌塊，常用于構建結構復雜的高附加值化合物[9-12].因此，發展有機硫化合物的高效構建方法具有重要意義，這也是近年來有機合成領域的熱點研究之一.

硫元素具有豐富的價態，并且各價態之間容易相互轉換.傳統上，有機硫化合物的合成方法常涉及高溫、化學計量的自由基引發劑或氧化還原試劑、高能的紫外光等苛刻的反應條件，導致反應過程中存在過多的副產物及不可控的自由基反應過程，大大限制了其進一步的應用.鑒于傳統方法的局限性，科研工作者逐漸將重心轉移至開發更溫和、更綠色的合成方法.其中，可見光氧化還原催化因其固有的綠色可持續性以及溫和高選擇性的特性而備受關注，經過多年的發展，現已成為構建有機硫化合物的強有力工具[13-15]. 在此，本文概述了近三年來本課題組基于可見光催化有機硫化合物合成方面的研究工作，具體包括硫醚化合物、砜類化合物和磺內酰胺化合物三類化合物的可見光催化合成方法.

1 可見光催化硫醚化合物的選擇性合成

硫醚是一類重要的有機硫化合物，通常情況下，硫醇和烯烴的直接加成反應，即硫-烯反應，是構建硫醚化合物最簡單且原子經濟性最好的方法之一.該類反應可通過親電途徑或自由基途徑進行，分別以馬氏加成的方式得到支鏈產物或反馬氏加成的方式得到直鏈產物. 由于硫的高反應活性，在大多數情況下，反應傾向于通過自由基途徑進行，由此得到反馬氏加成產物. 相比之下，馬氏硫-烯反應具有一定的挑戰性.受限于Kharasch 效應和有機硫化合物對金屬催化劑的毒化作用，可見光氧化還原催化的馬氏硫-烯加成反應鮮有報道[16]. 2021 年，我們課題組基于導向基團協助的策略，以吖啶鹽和鈷肟配合物為催化劑，通過光/鈷協同催化，以優秀的區域選擇性實現了硫醇和苯乙烯的馬氏加成反應（圖式1）[17].該反應具有廣泛的底物適用范圍和良好的官能團耐受性，芳環上帶有給電子或吸電子基團的底物以及各種市售的烷基硫醇均可以很好地兼容該催化體系，以54%-93%的收率得到對應的硫醚化合物. 此外，將反應放大至克級規模，仍可以得到令人滿意的產率，具有一定的實用性.通過熒光淬滅實驗、自由基捕獲實驗和氘代實驗的探究，我們提出了反應可能的機理.首先，通過磺酰胺基的導向作用，鈷催化劑與底物配位，同時活化烯烴，生成Co（III）中間體；另一方面，激發態的光催化劑氧化底物硫醇產生光催化劑自由基陰離子和硫自由基；隨后，Co（III）中間體被光催化劑自由基陰離子被還原，產生的Co（II）中間體捕獲硫自由基得到硫鈷中間體. 接著，該中間體以烯烴的馬氏選擇性遷移插入，生成Co（III）-C 中間體；最后，該中間體再質子化得到最終產物.

圖式1 光/鈷協同催化的馬氏硫-烯反應

大部分的硫-烯反應，僅在烯烴上引入一個官能團，得到結構單一的硫醚化合物.在取得上述研究成果后，我們嘗試進一步在硫-烯反應的過程中，引入額外官能團，以期實現烯烴的硫代雙官能團化反應.2021 年，我們課題組發展了一例可見光促進烯烴的羥硫化反應，一步選擇性構建一系列β-羥基硫醚化合物（圖式2）[18].該反應基于三級胺協助的策略，不需要催化劑參與，并以氧氣作為綠色的氧化劑，具備綠色高效的特點.各類常見的硫酚和烯烴都能以良好到優秀的產率參與反應的轉化，展示出優秀的官能團兼容性.值得注意的是，相比于先前報道的工作，帶有吸電子基團的烯烴也可以兼容該反應.此外，我們也成功地在標準反應條件下開展了克級規模的放大反應和結構復雜的乙烯基雌酮衍生物的后期羥硫化反應，進一步展示該反應體系的應用潛力.根據一系列實驗機理探究的結果，我們認為反應的可能機理如下：首先，在氧氣氛圍中，硫酚自氧化生成硫自由基，進攻烯烴得到烷基自由基中間體；接著，該中間體與氧氣反應，再通過氫原子轉移過程生成過氧化物中間體；最后，在叔胺的協助下，過氧化物中間體被直接還原為產物β-羥基硫化物.從對照實驗可知，可見光作為驅動力，在抑制副產品二硫化物的產生和促進反應效率方面發揮了重要作用.

圖式2 可見光誘導烯烴的羥硫化反應

在實現了上述烯烴羥硫化反應的基礎上，我們嘗試在改進反應局限性的同時，豐富官能團種類，如烷氧基、氨基等，以此構建更為多樣性的硫醚化合物.由于硫的高反應活性，在前期的研究工作中，氧氣的使用容易導致烯烴羥硫化反應過程中存在不理想的副反應，近期，我們組通過引入N-硫代芳基鄰苯二甲酰亞胺（phthSAr）作為硫自由基的前體，解決了這一問題，開發了一例烯烴參與的三組分區域選擇性硫化羥基化反應、硫化烷氧基化反應和硫化氨基化反應（圖式3）[19].該反應具備條件溫和，選擇性高，底物適用范圍廣泛等特點.克級規模反應和生物活性分子的后期官能團修飾的順利進行，表明該反應具有一定的合成應用潛力.反應所用的phthSAr 是一種常用的親電硫試劑，但作為硫自由基前體卻鮮有報道[20-22].我們以N-硫代苯鄰苯二甲酰亞胺phthSPh 為研究對象，測得其還原電位為-1.32 V（vs.SCE），可與激發態Ir（ppy）3的還原電位（EPC＋/PC*＝-1.73 V vs.SCE）匹配.因此，當以Ir（ppy）3為光催化劑，在450 nm 波長的可見光照射下，激發態的光催化劑便可被phthSPh 氧化淬滅，生成硫自由基和四價銥光催化劑；接著，硫自由基與烯烴發生自由基加成，得到的烷基自由基被四價態銥光催化劑氧化為碳正離子，同時，光催化劑完成催化循環；隨后，碳正離子中間體可以被雜原子親核試劑捕獲，生成相應的產物.通過這種光催化自由基加成/親核進攻的方法，能夠避免使用氧氣或額外的氧化劑，大大減少反應的副產物.此外，通過改變不同的雜原子親核試劑，不僅可以實現烯烴的硫化羥基化反應，還可以實現烯類的硫化烷氧基化或硫化氨基化反應.

圖式3 光催化烯烴三組分區域選擇性硫化反應

受上述工作的啟發，近期，我們通過巧妙的底物設計，將反應歷程中的分子間親核成鍵過程設計為分子內的反應，由此構建了一系列硫代環醚化合物，其中包括五元、六元和七元環醚化合物（圖式4）[23].反應以phthSAr 作為硫自由基的前體，芳基烯醇為自由基受體，在藍光的照射下，激發態的4-CzIPN 光催化劑可將phthSAr 單電子還原，生成的硫自由基中間體選擇性地加成到芳基烯醇雙鍵的端基位，由此得到的碳自由基中間體可被單電子氧化為碳正離子中間體，隨后底物中的羥基進攻碳正離子發生分子內親核環化得到硫代環醚產物.相比于以往構建環醚化合物的方法，該反應具有操作簡便、綠色溫和、無需金屬參與以及良好的官能團兼容性和區域選擇性等特點.

圖式4 硫代環醚化合物的光催化合成

以四氫呋喃為代表的環醚結構是一類重要的結構單元，廣泛分布在各類高價值化合物中.因此，以其為直接原料，開發含有四氫呋喃骨架結構的硫醚化合物的綠色高效構建方法具有重要意義[24-25]. 然而，四氫呋喃的α-C-H 鍵具有一定的化學惰性，針對該C-H 鍵的直接選擇性官能團化是一個充滿挑戰性的課題.盡管利用過渡金屬催化策略和氫原子轉移（HAT）策略能夠在一定程度上實現四氫呋喃α-C-H 鍵的直接官能化，但是，相關的反應通常需要紫外光照射、使用高毒性或昂貴的過渡金屬催化劑、引入當量氧化劑或氫原子轉移試劑等，一定程度上限制了上述方法的進一步應用[26-30].近期，我們以4-CzIPN 為可見光催化劑，商品化廉價的四丁基溴化銨為助催化劑，N-硫代烴基鄰苯二甲酰亞胺（phthSR）作為親自由基體，發展了一例綠色溫和，無過渡金屬參與的光催化體系，實現四氫呋喃α-C-H 鍵的高效、高選擇性C-S 鍵交叉偶聯反應，構建了一系列含有四氫呋喃骨架結構的硫醚化合物（圖式5）[31]. 該反應具有良好的底物適用范圍，芳環上帶有給電子或吸電子基團的硫酚自由基前體和一級硫醇自由基前體都可參與反應，以良好的產率獲得目標產物.此外，其它具有代表性的醚類化合物，如異色滿、乙醚和乙二醇二甲醚等也能夠兼容該反應體系.我們通過一系列的機理探究實驗，推測反應涉及溴自由基和α-烷氧基自由基參與過程. 可能的反應機理如下：首先，通過激發態4-CzIPN 或光敏化產生單線態氧的氧化下，體系中的溴離子可轉化為關鍵的溴自由基中間體；隨后，溴自由基攫取四氫呋喃的α-位的氫原子，生成α-位碳自由基，進一步與phthSR 發生偶聯，從而生成硫醚產物和鄰苯二甲酰亞胺氮自由基中間體；最后，該中間體與4-CzIPN 自由基陰離子發生單電子轉移，完成4-CzIPN 的光催化循環.

圖式5 光催化下溴自由基促進的四氫呋喃選擇性α-C-H 官能團化反應

2 光/鈷協同催化選擇性合成烯丙基砜化合物

烯丙基砜結構是有機合成領域中一類重要的合成砌塊，同時該結構也存在于多種具有生物活性的分子中，因此，關于烯丙基砜化合物的綠色高效合成研究備受關注.目前，該類化合物的構建方法主要通過磺?；衔锖拖┍惢衔锏姆磻玫?，但是，烯丙基類化合物的預官能團化限制了該類反應的進一步應用. 在先前研究工作的基礎上[32]，2021 年，我們課題組報道了一例磺酰肼與烯烴的烯丙基化反應，高效、高選擇性地構建了一系列烯丙基砜化合物（圖式6）[33].反應基于光氧化還原和鈷肟協同催化的策略，相比前人的報道，避免了額外當量的氧化劑和預官能團化的烯丙基前體的使用，具有綠色、高原子經濟性和高選擇性的特點.典型的磺酰肼，包括芳基磺酰肼和烷基磺酰肼，以及各種α-甲基苯乙烯化合物均可參與反應，并以中等到優秀的產率得到相應的目標產物.根據熒光淬滅實驗和自由基捕獲實驗的結果，我們提出了可能的反應機理：首先，激發態的eosin Y 光催化劑被底物磺酰肼還原淬滅，生成eosin Y 自由基陰離子和磺?；杂苫虚g體；隨后，該中間體與烯烴發生加成反應產生新的碳自由基中間體；與此同時，三價鈷肟催化劑被eosin Y 自由基陰離子還原為二價鈷肟催化劑，并捕獲碳自由基，形成Co（III）-C中間體；該物種可發生選擇性β-消除產生最終的烯丙基化合物和Co（III）-H 中間體；最后，在質子或烯烴的作用下該中間體轉化為三價鈷肟催化劑完成催化循環.

圖式6 光/鈷協同催化磺酰肼與烯烴的烯丙基化反應

3 光誘導自由基串聯環化反應構建二氧二苯并硫雜吖庚因化合物

二氧二苯并硫雜吖庚因衍生物是一類重要的七元磺內酰胺化合物，該類骨架結構存在于許多具有生物活性的藥物分子中.過渡金屬催化的Heck 類偶聯反應和路易斯酸促進的Friedel-Crafts 環化反應是傳統上合成該類化合物的常用方法，但其中存在諸多缺陷，如高溫、強酸和重金屬催化劑的使用等.因此，二氧二苯并硫雜吖庚因衍生物的綠色高效合成方法仍有待發展[34].2021 年，我們組基于自由基串聯環化策略，以4-CzIPN為可見光催化劑，商品化廉價易得的溴代二氟烷烴為自由基前體，在可見光氧化還原體系中，實現了二氟烷基取代的二氧二苯并硫雜吖庚因衍生物的高效合成（圖式7）[35].除了各種典型的溴代二氟烷烴底物外，芳環上連接烷基、鹵素以及酯等官能團的磺酰胺基苯乙炔底物均可參與反應的進行.此外，該反應無需高毒性且難以完全去除的重金屬試劑參與，并且能夠以良好收率在克級規模下進行，具有潛在的應用價值.我們通過熒光淬滅實驗和自由基捕獲實驗，明確反應過程中涉及二氟烷基自由基的參與，基于此，提出可能的反應機理：首先，激發態的4-CzIPN 與溴代二氟烷烴發生單電子轉移，產生4-CzIPN 自由基陽離子和二氟烷基自由基中間體；接著，該中間體進攻底物端基炔，生成的烯烴自由基中間體隨即發生分子內自由基串聯環化，由于二氟烷基與分子中的另一芳香環的位阻因素，因此，可以單一的區域選擇性得到七元磺內酰胺骨結構；隨后，4-CzIPN 自由基陽離子或底物溴代二氟烷烴將其氧化為陽離子中間體；最后，在吡啶的作用下脫去質子得到最終產物.

圖式7 光催化自由基串聯環化反應構建二氧二苯并硫雜吖庚因化合物

4 結論

基于有機硫化合物在有機合成、藥物化學和材料科學等領域的重要性，近年來，本課題組針對目前硫醚化合物、砜類化合物和磺內酰胺化合物在合成中存在的若干問題，利用可見光氧化還原催化體系綠色溫和、高原子經濟性、高選擇性的特點，成功開發了一系列極具特色的可見光催化反應，用于構建結構多樣性的有機硫化合物.目前，有機硫化合物的綠色高效構建仍是有機合成領域的研究熱點，進一步尋求更簡單、更廉價的反應底物以及更綠色、更高效的光催化體系合成結構更為獨特的有機硫化合物將是本課題組今后研究的主要方向.