1例毗鄰顆粒鏈菌菌血癥合并化膿性腦膜炎患者抗感染治療的藥學實踐*

任發燕，嚴曉敏，姚可芳，劉金春

1江蘇省中醫院 藥學部，南京 210000；南京鼓樓醫院 2感染科；3藥學部，南京 210008；4南京臨床藥學中心，南京 210008

毗鄰顆粒鏈菌是一種營養變異鏈球菌，是人類口咽部、腸道及泌尿生殖道的正常菌群，為條件致病菌，當機體免疫力下降時可引起菌血癥、感染性心內膜炎和中耳炎等[1]。毗鄰顆粒鏈菌感染治療較普通鏈球菌更加棘手，治療失敗率及死亡率較高[2]，臨床藥師應該利用自身優勢通過綜合分析各類抗菌藥物抗菌活性、藥代動力學/藥效學（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）特點及不良反應，協助臨床優化抗感染治療方案，提高臨床治愈率。本文通過報道1 例毗鄰顆粒鏈菌菌血癥合并化膿性腦膜炎患者抗感染治療的藥學實踐，探討臨床藥師在該類患者抗感染治療及藥學監護中的作用。

1 病例資料

患者，女，28 歲，身高168 cm，體重53 kg，體重指數（body mass index，BMI）18.78 kg·m-2?；颊? d前無明顯誘因出現發熱，熱峰38.5℃，惡心嘔吐，乏力明顯，服用藿香正氣水無緩解；6 d 前至本院急診就診，血常規、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）均無異常，予奧美拉唑護胃、甲氧氯普胺止吐、對乙酰氨基酚退熱等對癥治療后仍反復發熱，先后給予頭孢唑肟2 g bid ivgtt 和克拉霉素緩釋片0.5 g qd po 抗感染治療，療效不佳，為求進一步治療，收入感染科。既往史：無特殊。輔助檢查：血鈉133.9 mmol·L-1，血鉀3.43 mmol·L-1，呼吸道六項病原體核酸檢測陰性。胸部CT：右肺結節。入院診斷：發熱（病毒感染？非典型病原體感染？）；電解質紊亂；右肺結節。

治療經過：2022 年6 月10 日，入院第1 天，予左氧氟沙星0.5 g qd ivgtt，聯合更昔洛韋0.25 g bid ivgtt 抗感染治療。療效不佳仍反復發熱，血培養回報：兩套四瓶均提示毗鄰顆粒鏈菌。藥敏結果：青霉素Ⅰ，頭孢曲松S，紅霉素R，克林霉素R，利奈唑胺S，萬古霉素S。輔助檢查：腰椎穿刺腦脊液清亮、透明、無色；腦脊液常規：體液白細胞計數194.0×106/L，中性粒細胞比率46.4%；腦脊液生化：葡萄糖1.81 mmol·L-1，氯化物116.6 mmol·L-1，蛋白定量2 407.1 mg·L-1。修正診斷：①敗血癥；②化膿性腦膜炎；③右肺結節。臨床藥師建議根據血培養結果調整治療方案，停用左氧氟沙星、更昔洛韋，加用頭孢曲松2.0 g qd ivgtt?；颊咻斪㈩^孢曲松后出現面部紅疹伴瘙癢，考慮為過敏反應，停用頭孢曲松，加用萬古霉素0.5 g q6 h ivgtt。入院第9 天，萬古霉素血藥濃度：5.6 μg·mL-1，未達到指南推薦10～20 μg·mL-1的參考范圍，建議調整萬古霉素劑量為1g q8h。入院第17 天，患者體溫正常后再次出現反跳，熱峰38.7℃，萬古霉素血藥濃度12.6 μg·mL-1已達標，腦脊液常規、生化等各項指標均較前顯著改善，臨床癥狀與發熱不相符，臨床藥師建議停用萬古霉素，臨床采納，調整抗感染治療方案為利奈唑胺600 mg q12 h po。入院第20 天，患者無發熱，利奈唑胺血藥濃度14.7 μg·mL-1，血乳酸2.6 mmol·L-1。利奈唑胺血藥濃度超標且血乳酸升高，調整利奈唑胺劑量為300 mg q12 h po。6 月30 日，患者出院。出院后繼續口服利奈唑胺300 mg bid 維持治療。7 月4 日感染科門診復查血常規：無異常。利奈唑胺血藥濃度2.6 μg·mL-1，血乳酸1.2 mmol·L-1，囑停用利奈唑胺?；颊咧委熎陂g所用主要抗菌藥物及療效監測見圖1。

圖1 患者治療期間所用主要抗菌藥物及療效監測

2 討論

2.1 抗感染治療方案選擇

患者根據藥敏結果使用頭孢曲松但出現過敏反應，臨床藥師通過查閱文獻發現，毗鄰顆粒鏈菌雖然體外對多數抗菌藥物敏感但體內治療失敗率高，主要原因是該菌引起的感染病情進展迅速[3]。兩項大樣本臨床研究結果顯示[4，5]，毗鄰顆粒鏈菌對頭孢菌素類耐藥率較高，在治療過程中青霉素、頭孢菌素類等均易出現耐藥，而對萬古霉素的敏感率達100%，且尚未發現耐萬古霉素的菌株。結合患者血培養藥敏結果，臨床藥師建議治療方案調整為萬古霉素，臨床予以采納?；颊哂邪l熱、頭痛、頸抵抗等臨床癥狀，腦脊液常規與生化檢查支持細菌性腦膜炎，考慮毗鄰顆粒鏈菌敗血癥并發細菌性腦膜炎診斷明確。國內外各大指南均推薦細菌性腦膜炎首選抗菌藥物有頭孢曲松、頭孢噻肟和萬古霉素等[6，7]?；颊哂枞f古霉素治療后體溫逐漸恢復正常，治療有效，但萬古霉素血藥濃度偏低，臨床藥師建議調整萬古霉素劑量為1 g q8 h，臨床予以采納。

患者在治療的第10 天再次出現發熱，但腦脊液常規與生化較前顯著改善，臨床醫師排除耐藥菌感染、新發感染等可能導致發熱的原因。顱內感染萬古霉素血藥濃度在15～20 mg·L-1時可獲得較好療效[8]，藥師考慮患者萬古霉素腦脊液濃度可能未達標，但炎癥指標正常，腦脊液各項檢查均有顯著改善，病情反復的可能性不大，體溫反跳可能為藥物熱。藥物熱一般發生于用藥的第7～10 天，結合患者當前用藥，藥師檢索了文獻，未見碳酸鈣D3片、奧美拉唑腸溶膠囊、地塞米松和甘露醇致藥物熱的相關報道，而萬古霉素致藥物熱的報道較多[9]?？紤]萬古霉素致藥物熱可能性大，建議停用萬古霉素。臨床醫生采納藥師建議，調整抗感染治療方案為利奈唑胺600 mg q12 h po。利奈唑胺可作為萬古霉素耐藥，或出現不良反應及無法耐受患者的替代方案[6]，且利奈唑胺腦組織濃度較高，停用萬古霉素第2 天，患者體溫恢復正常。免疫常規提示免疫球蛋白IgE 147 IU·ml-1，可能與體內存在過敏反應有關。

2.2 根據血藥濃度優化給藥方案

萬古霉素是具有一定抗生素后效應（postantibiotic effect，PAE）的時間依賴性抗菌藥物，PK/PD 參數為藥時曲線下面積與最低抑菌濃度比值（ACU0～24h/MIC），目標范圍推薦在400～650mg·h·L-1[10]。AUC0～24h/MIC ＞400 mg·h·L-1與有效性相關，＞650 mg·h·L-1與更高的腎毒性風險相關，應用AUC0～24h/MIC 靶值監測時，推薦使用貝葉斯反饋[11]。入院第9 天，萬古霉素血藥濃度：5.6 μg·mL-1。臨床藥師通過貝葉斯反饋監測萬古霉素AUC0～24h/MIC=190 mg·h·L-1，遠低于指南推薦的參考范圍，建議調整萬古霉素劑量為1 g q8 h。入院第17 天，復查萬古霉素血藥濃度12.6 μg·mL-1，貝葉斯反饋監測的AUC0～24h/MIC=438mg·h·L-1，PK/PD 靶值達標，但患者出現藥物熱，調整抗感染方案為利奈唑胺0.6 g q12 h。利奈唑胺同樣是具有一定PAE 的時間依賴性抗菌藥物，PK/PD 參數亦為ACU0～24h/MIC。當谷濃度（Cmin）＞7 mg·L-1或AUC0～24h＞300 mg·h·L-1時，血小板減少風險顯著增加，建議谷濃度維持在2～7 mg·L-1[12]。入院第20 天，利奈唑胺血藥濃度14.7 μg·mL-1，血乳酸2.6 mmol·L-1。臨床藥師考慮患者血乳酸升高與利奈唑胺有關，同時利奈唑胺血藥濃度超標，建議調整劑量為300 mg q12 h po?；颊吒腥究崎T診隨訪，復查利奈唑胺血藥濃度2.6 μg·mL-1，血乳酸1.2 mmol·L-1，血藥濃度達標，血乳酸恢復正常，達到療程，停用利奈唑胺。

2.3 藥學監護

患者使用萬古霉素期間臨床藥師監護其血藥濃度及不良反應，協助臨床調整萬古霉素劑量并判斷萬古霉素引起的藥物熱，調整抗感染治療方案為利奈唑胺。血藥濃度高暴露、利奈唑胺療程大于15 d、合并腎功能不全等是該藥發生血液系統不良反應的高危因素[13，14]?；颊呓邮芾芜虬房垢腥局委熀笈R床藥師嚴密監護其血藥濃度和相關不良反應，協助醫師調整利奈唑胺劑量。

3 總結

毗鄰顆粒鏈菌感染病情進展迅速，早期、精準的抗感染治療是關鍵。合并腦膜炎時首選頭孢曲松、頭孢噻肟或萬古霉素，利奈唑胺可作為萬古霉素不耐受的替代方案。藥師在藥學監護過程中應密切監測萬古霉素與利奈唑胺的血藥濃度，并結合治療效果、藥物PK/PD 及不良反應，為患者制訂個體化治療方案，促進臨床合理用藥，保障患者安全。