新型腎結石臨床-影像組學模型在預測經皮腎鏡結石清除率的應用價值

吳 宇,付 永,谷明利,劉建民

腎結石作為泌尿外科常見疾病,部分國家其患病率可達10%以上[1],每年相關的治療費用高達數十億美元。經皮腎鏡碎石取石術(percutaneous nephrolithotomy,PCNL)治療復雜性結石、腎盂輸尿管連接部大結石及鹿角形結石成為首選[2]。由于結石的負荷和分布、集合系統的解剖結構及術者的操作熟練度是因人而異的,所以術后結石殘留在所難免。為滿足臨床醫生需求,有國外學者提出S.T.O.N.E評分[3]、Guy′s分級 (Guy′s score,GSS)[4]與CROES圖表計數系統[5]用于術前評估腎結石的復雜程度及預測術后殘石的發生率,有助于術前醫生對于病人病情的評估及交流,然而這3種評分系統對結石清除率(stone-free rate,SFR)的預測精準度仍有爭議。近年來,伴隨影像技術的提升及影像組學的研究深入,其臨床應用越發廣泛。該影像組學的新方法已被證明能夠影響和改變腫瘤領域的診斷和治療策略[6-8]。此外,多項研究[9-10]表明,基于影像組學或機器學習的預測模型對于某些手術治療,如輸尿管軟鏡碎石和體外沖擊波碎石的術后結果預測更加精準?；诖?本研究開發一種結合影像組學特征和臨床指標的新型PCNL預測模型,特別是對于鹿角形腎結石,用于PCNL的術前評估和預測SFR。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2019年6月我科行PCNL治療的113例腎結石病人臨床及影像學資料,所有病人均采用標準單通道,按照術后是否有結石殘留分為結石清除組和結石殘留組。排除標準:嚴重的心肺功能、凝血功能異?；蚣怪尾荒苣褪苁中g者;重度尿路感染或腎功能不全者;合并同側泌尿系統腫瘤的病人。病人術后一個月復查尿路平片,確定病人腎結石清除的評估標準為:未發現腎結石表現或殘石碎片<4 mm。收集所有病人臨床特征和術前影像學資料,依據病人CT圖像獲取相應的影像組學數據。采用隨機種子法將病人數據以7∶3比例隨機分為訓練集79例和驗證集34例。GSS依據結石部位、情況以及腎臟解剖情況分為Ⅰ～Ⅳ級。Ⅰ級為腎盂或中/下盞單發結石,具有簡單的集合系統解剖結構;Ⅱ級為集合系統解剖正常且上盞單發結石、集合系統解剖正常且多發結石、集合系統解剖異常且單發結石;Ⅲ級為集合系統解剖異常且多發結石、部分鹿角形結石、腎盞憩室結石;Ⅳ級為完全鹿角形結石或伴有任何的脊柱損傷或畸形。

1.2 資料收集

1.2.1 臨床資料 (1)一般情況,包括年齡、性別、術前1周內是否發熱;(2)結石位置,包括上盞、中盞、下盞、腎盂、輸尿管;(3)結石大小,根據本院CT報告單描述的結石長度與寬度;(4)術前尿常規及尿培養;(5)術前、術后血常規及生化常規;(6)病人住院時間。

1.2.2 影像組學資料 收集病人泌尿系CT影像資料,CT影像掃描參數:管電壓100～120 kV,自動管電流200～350 mA,旋轉時間0.5 s,層厚5 mm。按以下流程分析:(1)通過開源軟件3D-slicer (version 4.9.0;www.slicer.org)導入DICOM格式CT影像數據,構建Radiomics數據庫。(2)手動逐層劃取結石感興趣區域(volume of interest,VOI),在勾畫結石輪廓時,設置閾值區分腎臟及周圍組織,提高VOI的準確性。影像組學特征數據源于VOI,為降低人為誤差,每位病人的結石輪廓線由2名泌尿外科住院醫師共同勾畫,匯總后由1名泌尿外科主任醫師確定病人的全部結石被包含在VOI中(見圖1),將生成的VOI保存后得到包含病人影像組學數據特征的nrrd文件及其標簽文件。(3)打開計算機程序設計語言工具Python(version3.8),利用PyRadiomics語言分析包提取并計算所有特征值。PyRadiomics[11]是一個開源的分析平臺,包含目前所有的影像紋理分析算法,利用相對應的Dicom格式開源模塊,對數據文件進行解碼和數據獲取,通過定義及批量計算將數據處理,最終獲得量化后的影像組學特征[12]。本研究共提取出120個影像組學特征,包括以下幾大類:(1)一階統計量特征19個;(2)2D形狀特征10個;(3)3D形狀特征16個;(4)灰度共生矩陣24個;(5)灰度長度矩陣16個;(6)灰度形狀矩陣16個;(7)鄰域灰度差矩陣5個;(8)灰度依賴矩陣14個。

1.3 影像組學特征篩選 Lasso回歸是一種用于多共線數據或高維數據的高級變量選擇算法。既往研究[13]表明,將Lasso回歸引入到多共線數據或高維數據分析中,在簡化模型復雜性的同時,提高模型的預測精準度。使用10倍交叉驗證法選擇λ值,以誤差最小的λ值為標準,所對應的因素即為篩選出來影響清石率的因素。

1.4 影像組學特征預測效果評估 在訓練集中,使用logistic回歸方程構建預測模型,該模型結合了用于預測無結石狀態的影像組學特征和臨床因素。通過受試者工作特征(ROC)曲線計算的曲線下面積(AUC)用于評估已建立模型的辨別性能[14]。描繪校準曲線以評估臨床-影像組學模型的預測準確性,然后進行Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗。采用十折交叉驗證,計算AUC值并評估模型的預測效果,將構建好的最佳預測模型應用在驗證集中,來進一步驗證模型的預測效果。

1.5 手術方法 麻醉取截石體位,常規消毒、鋪巾。輸尿管鏡下將輸尿管導管插入患側,將導尿管與輸尿管導管相固定,建立人工腎積水。更換俯臥位,墊高腰部,重新消毒、鋪巾。在B超引導下,根據結石大小位置和腎積水程度選擇穿刺點,穿刺成功后置入金屬導絲,兩步法將合適大小的筋膜擴張器擴張至目標盞內,保留外鞘。采用瑞士EMS超聲氣壓彈道碎石機碎石后吸出或沖出,探查視野無明顯結石殘留及出血,留置輸尿管支架管后退鏡。留置腎造瘺管一根并清潔包扎固定造瘺口。

1.6 統計學方法 采用t檢驗、秩和檢驗、χ2檢驗、Lasso回歸分析、logistic回歸分析和ROC曲線分析。

2 結果

2.1 2組病人一般資料比較 113例病人術后一個月復查泌尿系影像,結石清除者68例,結石殘留者45例,總體SFR為60.2%。2組病人性別、術后血白細胞(WBC)、住院時間、結石長度、結石寬度及GSS差異均有統計學意義(P<0.05～P<0.01)(見表1)。

表1 病人一般資料比較

2.2 腎結石病人臨床數據分析 將表1中差異有統計學意義的變量進一步行單因素和多因素logistic分析。單因素logistic分析顯示,性別、GSS、術后血WBC、結石長度、結石寬度差異均具有統計學意義(P<0.05～P<0.01)(見表2)。多因素logistic分析顯示,性別、GSS、術后血WBC為PCNL術后SFR的獨立預測因子(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表2 腎結石病人臨床特征的單因素logistic回歸分析(訓練集)

表3 腎結石病人臨床特征的多因素logistic回歸分析(訓練集)

2.3 影像組學特征篩選

2.3.1 Lasso回歸篩選影像組學特征 在訓練集中,通過Lasso回歸分析提取的120個影像組學特征,采用最小標準和10倍交叉驗證法,通過引入懲罰調整參數(λ)對模型系數進行壓縮,使無關系數趨向于零,從而實現變量的自動篩選,篩選出14個影像組學特征有意義(見圖2)。

2.3.2 影像組學特征的單因素回歸分析 將Lasso回歸篩選出的有意義的變量進一步行單因素和多因素logistic分析,結果顯示,最大三維直徑、球度差異均具有統計學意義(P<0.05和P<0.01)(見表4、5)。

表4 病人影像組學特征的單因素回歸分析(訓練集)

表5 病人影像組學特征的多因素回歸分析(訓練集)

2.4 構建臨床-影像組學模型及預測效果評價

2.4.1 預測PCNL術后SFR的概率模型 將多因素logistic回歸分析有意義的變量依次納入回歸方程,得出預測PCNL術后SFR的概率模型。

臨床概率模型:P=1/1+EXP(-4.896+1.78×GSS)

影像組學概率模型:P=1/1+EXP(-3.392-0.4 156×最大三維直徑-1.999 2×球度+1.03×GSS)

2.4.2 預測模型ROC曲線分析 納入GSS的模型訓練集AUC值為0.843 (0.83～0.95),診斷閾值為0.46,靈敏度為76.3%,特異度為83.5%;驗證集AUC值為0.697(0.64～0.99),診斷閾值為0.45,靈敏度為67.2%,特異度為73.3%;納入影像組學兩個指標(最大三維直徑,球度)綜合預測效果達0.923(0.85～0.97),診斷閾值為0.87,靈敏度為99.5%,特異度為91.3%;在驗證隊列中驗證建立的模型,AUC值為0.876(0.61～0.98),診斷閾值為0.45,靈敏度為79.7%,特異度為83.2%;優于GSS。

3 討論

腎結石發病率居泌尿系結石首位。對于>2 cm的腎結石,PCNL的SFR相對ESWL及輸尿管軟鏡更有優勢,并且其手術費用更低[15-16]。但PCNL病人術后結石殘留及并發癥的發生不可避免,導致病人手術無效,需要再次治療[17]。這帶來巨大的安全風險和醫療資源浪費,對醫患雙方均造成很大困擾,所以術前評估PCNL手術效果,選擇合適的病人尤為重要。伴隨多種結石評分系統的相繼提出,較常用的有GSS、CROES評分、S.T.O.N.E評分以及S-ReSC分級評分系統[18]。而一個評分指標易獲取、評分標準易學習、評價結果穩定且一致性良好的結石評分系統具有最佳的臨床應用前景。本研究選擇GSS,考慮其影像學數據獲取及分析簡單且穩定,在應用過程中完善相關定義,如完全與不完全鹿角型結石劃分、腎臟解剖異常的概念,可減少誤差、避免分歧,提高SFR預測的準確性。

本研究旨在開發一種新型臨床-影像組學預測模型,該模型是臨床因素和影像組學特征的結合體。通過收集導致結石殘留的變量,預測PCNL術后的SFR,從而針對不同腎結石病人提供個體化的治療。本研究結果顯示,結石殘留組GSS為Ⅲ級46.7%、Ⅳ級26.7%的構成比明顯高于結石清除組,表明GSS級別越高術后越容易出現結石殘留。GSS常被用來評估腎臟解剖結構、結石負荷和分布等因素對PCNL術后結石殘留的評分指標。對于多發性或鹿角形結石,因結石負荷大、分布散或角度刁鉆,如平行盞、盞頸狹長等,從而導致取石困難、手術時間延長及術后結石殘留多等特點[19-20]。

本研究中,將臨床特征有意義的變量進行單因素及多因素logistic分析,結果顯示,性別、GSS、術后血WBC升高是PCNL術后SFR的獨立危險因素。一般多發性結石、鹿角型結石或感染性結石的病人手術時間較長,碎石過程中因腎盂黏膜損壞、血管破裂及感染性物質吸收增加,導致術后血WBC升高[21]。YE等[22]發現草酸鈣結石和尿酸結石多見于男性,碳酸磷結石和磷酸鎂銨結石在女性病人中更常見。而草酸鈣及尿酸結石相對更堅硬,導致擊碎難度增加,若碎石不徹底,則直接引起術后殘石率增高。而術后感染或結石殘留的病人,其住院天數也會相應的增加。

有文獻[23]報道,隨著結石體積及表面積的增加,結石負荷相應變大導致清石率下降。本研究將Lasso回歸篩選出有意義的影像組學變量進行單因素和多因素logistic分析,結果顯示,最大三維直徑和球度是PCNL術后SFR的獨立危險因素,均納入預測模型中。

將影像組學特征數值標準化處理后,得出兩個模型的公式系數,將GSS和影像組學兩個指標(最大三維直徑、球度)依次納入。納入影像組學兩個指標的綜合預測效果達0.923,驗證隊列中驗證建立模型的AUC值為0.876,均優于GSS,與XUN等[24-25]研究相接近,也間接反映該模型的準確性。

隨著精準醫療的快速發展,影像組學的應用越發廣泛[26]。計算機輔助成像技術的快速發展使從數字醫學圖像中高通量提取定量特征成為可能,可以直觀地理解為將視覺影像信息轉化為深層次的特征來進行量化研究。隨著影像學技術和設備的不斷提升,針對腎結石PCNL清石率的研究也越來越多。盡管影像組學在評估結石方面具有一定的優勢,但目前仍無法廣泛應用。本研究既要追求模型的準確性,也要重視模型的實用性,故保留部分臨床因素的分析。PCNL術后結局受到術前、術中、術后等多方因素的影響。故本研究存在以下不足:首先,這是一項回顧性研究,可能會導致選擇偏倚;其次,樣本量相對不足及在勾畫VOI時會存在一定誤差;此外,該模型是基于單中心數據建立的,需要前瞻性的多中心研究來進一步驗證我們的結果;最后,由于實際限制,本研究無法對多發性結石和下盞結石進行全面回顧,這可能是未來前瞻性研究的目標。

綜上所述,本研究開發的新型臨床-影像組學模型對于經皮腎鏡病人的術前SFR具有良好的預測能力,可協助泌尿科醫生與病人溝通,提供術前咨詢并預測手術結果,最終可以選擇合適的手術治療方法來清除腎結石。