NLR、PLR對接受根治性同步放化療的局部晚期頭頸部腫瘤病人的生存預測價值

萬強琨,何 斌,李婷婷,江 浩

頭頸部腫瘤是最為常見的惡性腫瘤之一[1]。在我國男性中,其發病率為第6位,死亡率為第7位[2]。頭頸部腫瘤最常見的病理類型是鱗癌,其中鼻咽癌主要由EB病毒感染引起,其他頭頸部腫瘤主要與吸煙、飲酒等生活習慣相關[3]。傳統意義上,惡性腫瘤治療方案的制定及預后分析主要依據腫瘤的病理類型[4]、原發部位和TNM分期[5]。但臨床中,經常發生病人預后與預期明顯偏差的現象。這種現象引發了思考,除了上述原因以外,影響腫瘤預后的因素究竟還有哪些?隨著人們對腫瘤認識的不斷加深,更多因素如炎癥水平、免疫組織化學結果、分子病理結果等被納入研究范圍。

炎癥與腫瘤有著密切的關系[6]。全身免疫炎癥指數(systemic immune-inflammation index,SII)的概念在2014年被提出[7]。研究[8-9]表明,基于中性粒細胞計數(ANC)、淋巴細胞計數(Lymph)、血小板計數(Plt)的SII可以作為預測胰腺癌、肝癌、乳腺癌預后的指標。SII之后,血細胞計數外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)被廣泛討論。陸續被證實與卵巢癌[10]、子宮內膜癌[11]、肺癌[12]、食管癌[13]、前列腺癌[14]等腫瘤預后相關。頭頸部腫瘤常常伴隨著炎癥,研究炎癥與頭頸部腫瘤的關系有著重要的臨床意義。本研究目的在于通過分析接受根治性同步放化療的頭頸部腫瘤病人NLR、PLR與預后的關系,探索NLR、PLR對病人生存的預測價值?，F作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月至2022年9月在我科接受根治性同步放化療的局部晚期頭頸部腫瘤病人247例,按照納入、排除標準,最終納入205例。納入標準:(1)所有病人均有完整的病理、檢驗、影像及隨訪資料。(2)治療前分期為T3、T4。(3)治療前卡氏評分(KPS)>80分。(4)治療方法為調強放療(IMRT)+同步化療。(5)放療期間完成至少1周期同步化療。排除標準:(1)治療前出現遠處轉移。(2)未完成放射治療,或放療期間未完成至少1周期同步化療。(3)合并其他原發腫瘤。(4)同步放化療前接受2周期以上誘導化療(不含2周期)。(5)合并嚴重肝腎功能損傷、嚴重內科基礎疾病及免疫系統疾病。(6)合并血栓及出血性疾病。

1.2 數據采集 采集納入病人放療開始前、放療結束后最近的一次血常規檢測結果(若檢測前1周內病人使用粒細胞刺激因子等升血藥物,則按時間順序順延采集。分別記錄ANC、Lymph、Plt,并計算出NLR、PLR。

1.3 治療方法 本研究納入的病人均采用IMRT+同步化療的治療方法。放射治療的靶區勾畫由1位主治醫師完成,2位副主任醫師審核通過后交物理師在放射治療計劃系統(TPS)上進行計劃制作。TPS計劃完成后由2位副主任醫師審核。放療計劃的執行由1位副主任技師監督實施。靶區范圍、劑量、危及器官受量及實施、質控標準均依據中國頭頸部腫瘤放射治療指南。同步化療方案多數病人采用單藥順鉑(順鉑,100 mg/m2,第1天,每3周1次)。也有少數病人采用順鉑+多西他賽(順鉑,40 mg/m2,第1、8、29、36天;多西他賽,40 mg/m2,第1、8、29、36天)、卡鉑+紫杉醇(卡鉑,AUC=2,第1天,1次/周;紫杉醇,50 mg/m2,第1天,1次/周)、順鉑+紫杉醇(紫杉醇,150 mg/m2,第1天;順鉑,35 mg·m-2·d-1,第1～2天,每3周1次)、順鉑+替吉奧(替吉奧,80～100 mg·m-2·d-1,第1～14天;順鉑,70 mg/m2,第8天,每3周1次)的方案。

1.4 隨訪方式 門診復查、電話隨訪。最后隨訪日期2022年12月31日。中位隨訪時間33個月。

1.5 統計學方法 采用t檢驗、logistic回歸分析、ROC曲線、χ2檢驗、 Kaplan Meier曲線、log-rank檢驗和COX比例回歸多因素模型。

2 結果

2.1 同步放化療前、后各項血液學指標變化 治療后病人ANC、Lymph、Plt較治療前均明顯降低(P<0.01),而NLR、PLR均明顯升高(P<0.01)(見表1)。

表1 同步放化療前、后各項血液學指標比較(n=247)

2.2 NLR及PLR的最佳截斷值 截止2022年12月31日隨訪結束,死亡44例(21.5%),存活161例(78.5%)。中位隨訪時間33個月(2～48個月)。死亡組病人治療前、后NLR及PLR水平均高于存活組(P<0.01)(見表2)。

表2 死亡組和存活組治療前后NLR及PLR水平比較

選擇病人OS為研究終點,利用二元logistic回歸,分析得出病人治療前NLR、PLR均顯著影響病人OS(P<0.05)。運用ROC曲線計算最佳截斷值,NLR=2.554(AUC=0.732),95%CI(0.643～0.822),PLR=213.931(AUC=0.780),95%CI(0.692～0.867)(見圖1)。

2.3 分組和組間一般資料的比較 根據截斷值,將病人分為NLRhigh(NLR>2.554,90例,43.9%)、NLRlow(NLR<2.554,115例,56.1%)、PLRhigh(PLR>213.931,60例,29.3%)、PLRlow(PLR<213.931,145例,70.7%)4組。NLRhigh與NLRlow、PLRhigh與 PLRlow兩兩比較,病人年齡差異無統計學意義(P>0.05)。NLRhighvs NLRlow、PLRhighvs PLRlow兩兩比較,性別、腫瘤分期、腫瘤病理類型、腫瘤原發部位比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表3、4)。

表3 NLR高水平及低水平病人一般資料比較(n)

表4 PLR高水平及低水平病人一般資料比較(n)

2.4 NLRhighvs NLRlow、PLRhighvs PLRlow的生存分析 通過Kaplan Meier曲線進行生存分析,采用log-rank檢驗分別比較NLRhighvs NLRlow,PLRhighvs PLRlow病人生存情況,統計分析得出:NLRlow及NLRhigh病人OS分別為44(42,46)個月及31(28,34)個月,組間比較差異有統計學意義(χ2=39.93,P<0.01);PLRlow及PLRhigh病人OS分別為44(42,46)個月及34(31,37)個月,組間比較差異有統計學意義(χ2=24.36,P<0.01)(見圖2)。

2.5 OS相關的影響因素分析

2.5.1 單因素分析 將病人預后作為因變量,腫瘤分期、性別、NLR、PLR、腫瘤原發部位、年齡及腫瘤病理類型作為自變量進行單因素回歸分析,結果顯示NLR、PLR、腫瘤原發部位、腫瘤病理類型4個影響因素與病人OS相關(P<0.05～P<0.01)(見表5)。

表5 可能影響病人OS的單因素分析

2.5.2 多因素分析 將病人預后作為因變量,將單因素分析有差異的指標NLR、PLR、腫瘤原發部位、腫瘤病理類型作為自變量進行多因素回歸分析,結果顯示僅NLR、PLR、病理類型3個影響因素與病人OS相關(P<0.05～P<0.01)(見表6)。

表6 影響病人OS的多因素分析

3 討論

我們一般將炎性細胞浸潤較少的腫瘤稱為“冷腫瘤”,炎性細胞大量浸潤的腫瘤稱為“熱腫瘤”。兩者在生物學行為、治療敏感性、免疫應答等方面都有很大區別。一般認為,中性粒細胞“幫助”腫瘤細胞增殖,淋巴細胞“破壞”腫瘤細胞增殖,血小板則是腫瘤細胞的“保護傘”。具體的作用機制尚不明確。目前主流的研究方向有:中性粒細胞促進腫瘤細胞增殖、轉移機制:(1)通過釋放炎癥因子(彈性蛋白酶等);(2)通過激活內皮細胞和實質細胞;(3)通過提高循環腫瘤細胞的黏附力[15]。淋巴細胞抑制腫瘤細胞增殖、轉移機制:(1)通過造成細胞毒性細胞死亡;(2)通過分泌細胞因子[16]。血小板的腫瘤細胞保護機制:(1)激活κB、TGF-β/Smad等信號轉導通路;(2)誘導上皮-間質轉化[17]。

骨髓抑制是同步放化療中最常見的并發癥[18]。本研究中病人治療后ANC、Lymph、Plt均下降,NLR、PLR不降反升,提示淋巴細胞的減少程度較中性粒細胞和血小板似乎更加明顯。蘇州大學一項研究[19]表明,接受同步放化療的鼻咽癌病人,單核細胞計數(AMC)下降與ANC下降具有相關性,AMC的改變可以預測ANC的變化。接受同步放化療后,病人ANC、Lymph、Plt的下降程度、下降速度及相關性有待進一步研究。

因為治療后NLR、PLR明顯上升,不能客觀反映病人血液學指標的初始狀態。本研究選取治療前NLR、PLR作為研究對象,納入了205例頭頸部腫瘤病人。在生存分析中發現,治療前NLR、PLR低的病人,比療治前NLR、PLR高的病人OS更長。2010年AN等[20]研究證實了低NLR病人的特異性生存率(DSS)、無遠處轉移生存率(DMFS)均高于高NLR病人。JIANG等[21]研究了治療前NLR、PLR與鼻咽癌預后的關系,該研究結果表明NLR為鼻咽癌OS、無進展生存(PFS)、DMFS的獨立預后因素,但該研究并沒有證明PFS、DMFS與PLR的相關性。RASSOULI等[22]發現,在單因素分析中,頭頸部鱗癌(HNSCC)NLRhigh(>4.27)和PLRhigh(>170)與病人的OS相關。這與本研究結果一致。該研究還顯示了NLRhigh與較高的復發率相關,但PLRhigh未呈現這一結果。LEE等[23]研究表明,在口腔癌中,NLR、PLR在單因素分析時均為OS及無復發生存時間(RFS)的影響因素,納入多因素分析后發現僅NLR是獨立影響因素。一項對HNSCC的薈莘分析[24]顯示,治療前高NLR病人預后不良,易發生局部侵襲和遠處轉移,這也與本研究結果一致。

本研究顯示,單因素分析中,病人OS的獨立影響因素有:腫瘤病理類型、腫瘤原發部位、NLR、PLR。納入多因素分析后,僅病理類型、NLR、PLR是病人OS的影響因素,原發部位不同并不影響病人OS。該結果引發兩點思考:(1)TNM分期在本研究中并不影響病人預后。分析原因,本研究僅納入了局部晚期(Ⅲ、Ⅳa期)病人,并未納入早期病人,這可能導致分期對病人OS影響有限。(2)腫瘤原發部位在單因素分析中的結果與多因素分析結果不一致。分析原因,可能與樣本量不足、樣本中各個病種數量差異較大有關。

綜上所述,NLR、PLR是頭頸部腫瘤病人OS的獨立影響因素,治療前NLR、PLR更低的病人生存時間更長。運用NLR、PLR判斷病人預后的優勢在于數據容易獲取,從實驗室血常規檢測結果中就可以計算獲得。故治療前評估NLR、PLR可能為頭頸部腫瘤的生存評估提供新的思路。