Meta分析CD14基因-159C/T多態性與變應性鼻炎易感性關系

單立影，徐景利，趙亞娟，田海芳

·論著·

Meta分析CD14基因-159C/T多態性與變應性鼻炎易感性關系

單立影，徐景利，趙亞娟，田海芳

101300 北京中醫醫院順義醫院耳鼻喉科

Meta 分析CD14 基因-159C/T 多態性與變應性鼻炎（AR）易感性關系，為AR的發病機制及疾病預防提供理論依據。檢索PubMed、EMBASE、Cochrane 等國外數據庫及中國期刊全文數據庫、中國科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數字期刊全文數據庫等中文數據庫中發表的CD14 基因-159C/T 多態性與變應性鼻炎易感性關系的病例對照研究。根據納入和排除標準對文獻進行篩選，用Jadad quantity 對納入的文獻進行偏差評估和敏感性分析，用Revman5.3 軟件對數據進行處理。根據納入和排除標準，共納入 9 篇文獻，共 2319 名受試者，其中病例組 1195 例，對照組 1124 例。Meta 分析結果顯示：優勢基因模型下（CC vs CT + TT），組合 OR 值為 0.74，95% CI 為[0.61，0.90]，= 0.002，差異有統計學意義；超顯性基因模型下（CT vs CC + TT），聯合 OR 值為 1.12，95% CI為[0.95，1.32]，= 0.18，差異無統計學意義；隱性基因模型下（TT vs CC + CT），聯合 OR 值為 1.14，95% CI 為[0.95，1.38]，= 0.15；等位基因（C 對 T），合并 OR 值為 0.95，95% CI 為[0.83，1.10]，= 0.50，差異無統計學意義。表明與 T 等位基因相比，在 a 位點攜帶 C 等位基因不會增加 AR 的易感性。優勢基因模型可能增加基因型 CD14 基因-159C/T 的 AR 易感性，而隱性基因模型和超顯性基因模型可能不會增加基因型 CD14 基因-159C/T 的 AR 易感性。CD14 基因-159C/T 多態性與AR 易感性無顯著相關性?；蜃械幕蛐涂赡茉黾覣R 易感性的基因模型是優勢基因模型。

CD14 基因-159C/T； 多態性； 變應性鼻炎； Meta 分析

變應性鼻炎（AR）是指變應性個體暴露于過敏原后，介質（主要是組胺）釋放，并有多種免疫活性細胞和細胞因子參與的由免疫球蛋白E（IgE）介導的慢性鼻黏膜炎性疾病，以陣發性打噴嚏、流涕和鼻塞為主要癥狀[1]。近年來AR 患病率顯著增高，在全球范圍內呈高發趨勢，嚴重影響了患者的生活質量[2]。我國對變應性鼻炎的流行病學調查表明，其多見于兒童和青少年，并且該病還可誘發哮喘。變應性鼻炎患者患哮喘的風險是無鼻炎史患者的3 ～ 5 倍[3]。

越來越多的證據表明，遺傳易感性與環境因素的相互作用是導致AR 的根本原因[4]。因此尋找與人類復雜疾病密切相關的基因位點是研究其遺傳機制及防治的重要途徑之一[5-8]。由于啟動子區是調控蛋白表達的關鍵因子之一，已經發現了許多與AR 易感性相關的基因位點[9]。其中，編碼白細胞分化抗原簇14 基因（CD14）啟動子區的159C/T 多態性基因已引起廣泛關注，但不同區域的研究結論存在較大差異[10-13]。

AR 與支氣管哮喘（BA）的密切關系在臨床上早已被共識。1997 年，Thomas等[14]首次明確提出“一個氣道，一種疾病”的思想。支氣管哮喘的遺傳學研究已經廣泛開展[15]。因此，研究CD14 基因-159C/T 多態性與變應性鼻炎易感性的關系具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 資料

中國期刊全文數據庫、中國科技期刊數據庫、萬方數字期刊全文數據庫、百度學術數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普資訊、中國網（CNKI）、PubMed、Medline、EMBASE、Web of Science、Cochrane 數據庫從數據庫建立到2021 年 12 月發表的所有 CD14 基因-159C/T多態性與變應性鼻炎易感性關系的病例對照研究文獻。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 以中文關鍵詞“變應性鼻炎”“基因多態性”“CD14”和英文關鍵詞“combined rhinitis”“CD14”“genes”“gene variants”“polymers”為檢索詞進行文獻檢索。人工檢索尋找符合納入標準的潛在文獻。出現分歧時討論解決，或由第三位研究者加入協商決定。

1.2.2 文獻納入標準 ①CD14 基因-159C/T 多態性與AR 易感性關系的相關研究；②符合AR 的診斷標準；③研究方法相似，論文數據完整，有病例組和對照組基因型頻率分布數據。

1.2.3 文獻排除標準 ①病例報告和復習文獻；②未設立對照組或對照組不健康；③研究數據不完整。

1.3 統計學處理

應用RevMan 5.3 軟件分析基因型和等位基因，并繪制森林圖。采用統計量I2檢驗研究間的異質性。以α = 0.05 作為檢驗水準；< 0.05 表示差異有統計學意義。采用基因模型計算OR 值；文獻是否發表偏倚采用漏斗圖評估。

2 結果

2.1 收錄文獻的基本特征

根據文獻的納入和排除標準，最終納入英文文獻6 篇，中文文獻3 篇，病例組1195 例，對照組1124 例。每篇文獻基本信息、等位基因和基因型、控制來源等見表1。

2.2 納入文獻的質量評價

在納入的9 篇文獻中，采用隨機數或計算機獲得隨機方法或隨機分配訪問次數，然后按照質量評價標準對所有納入的隨機對照試驗文獻進行評價和分析。評估納入文獻的每一項方法學特征，將評估結果輸入軟件，生成偏倚風險評價圖。圖1 中每一行代表一種偏倚風險，這些偏倚風險貫穿整個臨床試驗，反映臨床試驗的方法學質量。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 基因模型分析結果 檢驗等位基因和三基因模型的異質性，I2≥ 50%（圖2 ～ 5）。因此，隨機效應模型被用于 Meta 分析。

表1 納入文獻的基本特征

注：HWE < 0.05 指不符合 HWE；PB 表示以人群為基礎的研究；HB 表示以醫院為基礎的研究。

Notes: HWE < 0.05 refers to non HWE compliance; PB represents population based research; HB represents hospital based research.

圖1 質量評估分析

Figure 1 Quality assessment analysis

圖2 基因模型 CC vs CT + TT 和 AR 關聯研究森林圖

Figure 2 Research on the association of gene model CC vs CT + TT and AR in forest map

圖3 基因模型 CT vs CC + TT 和 AR 關聯研究森林圖

Figure 3 Research on the association of gene model CT vs CC + TT and AR in forest map

圖4 基因模型 TT vs CC + CT 和 AR 關聯研究森林圖

Figure 4 Research on the association of gene model TT vs CC + CT and AR in forest map

圖5 基因模型等位基因 C vs T 與 AR 關聯研究森林圖

Figure 5 Research on the association between allele C vs T and AR in forest map

在優勢基因模型（CC vs CT + TT）中，OR 合并值為0.74，95% CI 為[0.61，0.90]，= 0.002，差異具有統計學意義（圖2）。結果表明CD14 基因-159 C/T 位點的優勢基因模型（CC vs CT + TT）可能增加AR 易感性。

在超顯性基因模型（CT vs CC + TT）中，合并OR 值為1.12，95% CI 為[0.95，1.32]，= 0.18，差異無統計學意義（圖3）。結果表明CD14 基因-159 C/T 位點的超顯性基因模型不會增加AR 易感性。

在隱性基因模型（TT vs CC + CT）中，組合OR 值為1.14，95% CI 為[0.95，1.38]，= 0.15，差異無統計學意義（圖4）。結果表明CD14 基因-159 C/T 位點的隱性基因模型不會增加AR 易感性。

在等位基因（C vs T）中，合并 OR 值為 0.95，95% CI 為[0.83，1.10]，= 0.50，差異無統計學意義（圖5）。結果表明 CD14 基因-159 C/T 位點的等位基因不會增加 AR 易感性。

2.3.2 敏感性分析 執行敏感性分析以檢查穩定性。共9 篇文獻，1 組等位基因和基因型模型，將其依次進行分組和剔除。對每篇文獻再次進行Meta 分析，比較消除前后的聯合效應值。最后，分析了每次比較的聯合效應值沒有顯著變化，表明研究結果在統計上的可信性且不受單個研究結果的影響。

2.3.3 發表偏倚 評價發表偏倚時的漏斗圖見圖6。漏斗圖的散點分布對稱時，說明沒有顯著的發表偏倚，CD14 基因-159C/T 基因模型與AR 關聯研究的漏斗圖基本對稱。

3 討論

AR 是一種發病機制極其復雜，非傳染性上呼吸道炎癥性疾病[21-22]。CD14 是革蘭氏陰性菌內毒素脂多糖（LPS）首先發生反應的受體，CD14 與 LPS 互相作用可激活細胞因子 IL-12 活性，引發 Th1 細胞引導的免疫應答反應，抑制免疫球蛋白 E（IgE）的產生，影響變應性疾病的發生[23-24]。Yazdani等[25]研究發現，CD14 基因啟動子-159 位點上的多態性（C/T），可以增強自身的活性，并通過激活細胞因子 IL-12 活性，降低 IgE 的產生。目前已有大量研究表明，CD14 基因-159C/T 多態性與哮喘伴下呼吸道高反應性和非感染性炎性病變的易感性顯著相關[26-27]。同時，有多項研究表明 AR 與哮喘存在重要關聯[28-29]，但對 CD14 基因-159C/T 多態性與 AR 易感性的相關研究較少，且存在不一致的觀點。Kang 等[18]研究發現，CD14 基因-159C/T 多態性在兒童常年變應性鼻炎中具有重要作用，CC vs CT + TT 基因型有較高的皮膚點刺陽性率。也有研究發現 CD14 基因多態性和活性與變應患者血清總 Ig 濃度和癥狀無關。因此，我們采用Meta 分析方法，將國內外關于 CD14 基因-159C/T 多態性與 AR 易感性的所有相關文獻進行分析，從中獲取 AR 遺傳機制的一些啟示。

圖6 基因模型漏斗圖與 AR 關聯研究

Figure 6 Research on the relationship between gene model funnel graph and AR

本研究共納入 9 篇國內外文獻，分析發現CD14 基因-159C/T 多態性與 AR 易感性無顯著相關性。出現這種結果可能有以下原因[30-31]：①納入的文獻僅限于已發表的文獻，研究樣本總數量較少；②不排除 CD14 基因位點與其他位點相互協同效應。

綜上所述，CD14 基因-159C/T 多態性與AR 易感性無顯著相關性?；蜃械幕蛐涂赡茉黾覣R 易感性的基因模型是顯性基因模型（CC vs CT + TT）。同時，在研究基因多態性和AR 易感性時，應盡量考慮環境、種族、年齡等因素的影響。

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Meta analysis of the relationship between CD14 gene-159C/T polymorphism and susceptibility to allergic rhinitis

SHAN Li-ying, XU Jing-li, ZHAO Ya-juan, TIAN Hai-fang

Author Affiliation: Otolaryngology Department, Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital Shunyi Hospital, Beijing 101300, China

To analyze the relationship between the 159C/T polymorphism of CD14 gene and the susceptibility to allergic rhinitis by Meta analysis, and to provide theoretical basis for the pathogenesis and disease prevention of allergic rhinitis (AR).We conducted a case control study on the relationship between CD14 gene-159C/T polymorphism and susceptibility to allergic rhinitis published in foreign databases such as PubMed, EMBASE, Cochrane, and Chinese databases such as the Chinese Journal Full-Text Database, the Chinese Scientific and Technological Journal Database, the Chinese Biomedical Literature Database, and the Wanfang Digital Journal Full-Text Database. Appropriate inclusion and exclusion criteria were selected for the literature, literature screening was performed according to the above criteria, deviation evaluation and sensitivity analysis on the included literature table was conducted with Jadad quantity, and the data were processed with Revman5.3 software.According to the inclusion and exclusion criteria, a total of 9 articles with 2319 subjects were included, including 1195 in the case group and 1124 in the control group. The results of Meta analysis showed that under the dominant gene model (CC vs CT+TT), the combined OR value was 0.74 and 95% CI was [0.61, 0.90] with a statistically significant difference (= 0.002). In the super dominant gene model (CT vs CC + TT), the combined OR value was 1.12 and the 95% CI was [0.95, 1.32] with no statistically significant difference (= 0.18). In the recessive gene model (TT vs CC + CT), the combined OR value was 1.14, the 95% CI was [0.95, 1.38], and the value ofwas 0.15. The combined OR value of alleles (C versus T) was 0.95 with a 95% CI of [0.83, 1.10], and the value ofwas 0.50. The difference was not statistically significant. This indicated that carrying the C allele at the a locus did not increase the susceptibility to AR as compared to the T allele. Dominant gene models might increase the AR susceptibility of genotype CD14 gene-159C/T, while recessive gene models and superdominant gene models might not increase the AR susceptibility of genotype CD14 gene-159C/T.The 159C/T polymorphism of CD14 gene is not significantly correlated with AR susceptibility. The gene model in which genotype at a locus may increase AR susceptibility is dominant.

CD14 gene-159C/T; polymorphism; rhinallergosis; meta analysis

SHAN Li-ying, Email: shanliying2008@tom.com

10.3969/j.issn.1673-713X.2023.05.005

單立影，Email；shanliying2008@tom.com

2023-03-27