以TROP2為靶點的抗體偶聯藥物相關研究進展

孫麗平，苗慶芳

·綜述·

以TROP2為靶點的抗體偶聯藥物相關研究進展

孫麗平，苗慶芳

100050 北京，中國醫學科學院北京協和醫學院醫藥生物技術研究所國家衛生健康委員會抗生素生物工程重點實驗室/腫瘤室

滋養層細胞表面抗原 2（trophoblast cell surface antigen 2，TROP2）是一種 I 型跨膜細胞表面糖蛋白，最初被認為是滋養層細胞的表面標志物，但后來發現它在許多實體腫瘤中表達量增加，而在正常組織中表達量較少，這樣的表達差異使 TROP2 成為腫瘤治療的潛在靶標。2020 年 4 月首個靶向 TROP2 抗體藥物偶聯物（ADC）IMMU-132 成功獲批上市，使得 TROP2 成為腫瘤靶向治療的明星靶標，并引發了以其為靶點的 ADC 研發熱潮。目前，已有多個以 TROP2 為靶點的新型 ADC 藥物進入臨床研究階段。本文將針對 TROP2 的結構和功能、在實體瘤中的表達以及 TROP2 靶向 ADC 藥物的最新研究進展進行綜述。

1 TROP2 的結構和功能

TROP2 又名腫瘤相關鈣信號轉導子 2（tumor-associated calcium signal transducer 2，TACSTD-2），是由2 基因編碼的一種 I 型跨膜細胞表面糖蛋白[1]。TROP2 分子由 323 個氨基酸組成，分子量為 36 kD，根據不同氨基酸所在位置和功能分為疏水前導肽（第 1 ～ 26 位氨基酸）、胞外區（第 27 ～ 274 位氨基酸）、跨膜區（第275 ～ 297 位氨基酸）和細胞質尾部（第 298 ～ 323 位氨基酸）[2]。TROP2 蛋白的 N 端是一個胞外區（ECD），它通過與胞內區（ICD）相連的單向跨膜螺旋（TM）固定在細胞膜上。TROP2-ICD 結合序列磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）高度保守，在 TROP2 信號傳導中起調節作用。TROP2-ICD 除 PIP2 結合基序外，還包含一個保守的絲氨酸（S303）磷酸化位點，其磷酸化狀態影響細胞周期進程[2]。研究發現，TROP2 在不同腫瘤細胞的增殖和遷移中發揮著重要作用：其可能通過激活磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶 B（PI3K/Akt）信號通路促進骨肉瘤細胞和膽囊癌細胞的增殖和遷移[3-4]；另外，TROP2 可能通過 EGFR/Akt 和 DSG2/PG/β-catenin 途徑降低橋粒芯糖蛋白 2（desmoglein 2，Dsg2）的表達，促進胃癌細胞的侵襲和遷移[5]。然而，也有證據表明，TROP2 在某些癌癥類型中具有相互矛盾的生物學作用，可能作為腫瘤抑制因子或激活因子發揮作用[6]。

2 TROP2 在實體瘤中的表達

TROP2 已被證實在多種癌癥類型中高表達，如乳腺癌、宮頸癌、結腸癌和胃癌等[7-8]。我們利用 GEPIA 數據庫比較了 TROP2 在部分腫瘤組織和相應正常組織中的表達情況。從圖1 可以看出，TROP2 在宮頸鱗癌和腺癌（CESC）、結腸癌（COAD）、卵巢癌（OV）、胃癌（STAD）和甲狀腺癌（THCA）等癌癥類型中的表達均與正常組織存在顯著差異。值得注意的是，在乳腺浸潤癌（BRCA）中，并未觀察到腫瘤組織與正常組織的表達有顯著差異，可能是因為 TROP2 主要在三陰性乳腺癌（TNBC）高表達，而 TNBC 在所有類型的乳腺癌中僅占 15% ～ 20%[9]。同時，我們還發現與乳腺癌相比，TROP2 在宮頸癌及其相關正常組織中表達差異更加顯著。其他學者的研究結果也證實，TROP2 在宮頸癌中的表達率（88.7%）高于 TNBC 中的表達率（78.1%）[10-11]。因此，鑒于靶向 TROP2 的 ADC 治療 TNBC 的成功，推測其在宮頸癌中也可能會有較好的療效。另外，TROP2 也是多種癌癥類型的預后標志物。例如，有研究表明 TROP2 過度表達是卵巢癌總生存率的一個獨立預后因素[12]。從 GEPIA 數據庫也可以得知，TROP2 的表達與卵巢癌患者的生存率有關，與 TROP2 低表達相比，TROP2 高表達的患者的生存率更低[13]。隨著對不同癌癥類型的 TROP2 生物學認識的提高，人們發現了其在乳腺癌以外的其他實體腫瘤的臨床價值。

圖1 TROP2 蛋白在腫瘤組織（紅色柱形圖）和正常組織（灰色柱形圖）中的表達情況（BRCA：乳腺浸潤癌；CESC：宮頸鱗癌和腺癌；COAD：結腸癌；OV：卵巢癌；STAD：胃癌；THCA：甲狀腺癌）（來源于 GEPIA 數據庫 http://gepia. cancer-pku.cn）

3 TROP2 靶向 ADC 藥物的最新研究進展

目前，除了已被美國 FDA 批準上市的用于治療 TNBC 的 IMMU-132，還有幾種新型TROP2 靶向 ADC 藥物進入臨床研究，如 DS-1062、SKB264、ESG-401、JS-108 和 FDA018等，用于治療乳腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌等實體腫瘤，我們在表1 中對這些藥物的臨床進展階段、適應證、用藥方案及臨床試驗編號進行了總結。下面對 TROP2 靶向 ADC 藥物的構成、彈頭分子類型以及最新臨床試驗方案及相關研究進展等方面進行概述。

表1 TROP2 靶向 ADC 藥物及其臨床研究項目

3.1 Sacituzumab govitecan（IMMU-132）

IMMU-132 是首個被批上市的靶向 TROP2 的 ADC，主要用于轉移性 TNBC 及其他實體腫瘤的治療。其由伊立替康的活性代謝產物 SN-38 通過可裂解連接子（CL2A）與人源化 IgG1 單抗 HRS7 偶聯而成[14-16]。SN-38 是一種拓撲異構酶抑制劑，通過抑制拓撲異構酶 I 造成 DNA 損傷，其細胞毒性是伊立替康的100 ～ 1000 倍[17-18]。與其他常用的高細胞毒性彈頭分子（IC50為亞納摩爾水平）相比，SN-38 屬中等毒性的細胞毒分子（IC50為納摩爾到幾十納摩爾水平）[19]，因此一個抗體分子上可以連接更多的 SN-38 分子。CL2A 連接子含有短的不可裂解的親水性聚乙二醇片段，該片段的存在使得每個抗體分子可以通過還原的二硫鍵連接 8 個疏水性 SN-38 分子而不產生聚集[20]。此外，CL2A 為 pH 敏感型連接子，在酸性腫瘤環境中通過碳酸芐酯鍵水解釋放 SN-38[20]。IMMU-132 分子中一個抗體平均連接 7.6 個 SN-38 分子，與之前報道的平均連接 4 個彈頭分子的 ADC 相比，載藥量更高、分子均一性也更好（平均載藥量接近最大載藥量 8）。臨床試驗中發現，除了 TNBC，IMMU-132 對晚期或轉移性 NSCLC、復發性膠質母細胞瘤、浸潤性膀胱癌以及轉移性尿路上皮癌等患者的治療也有良好的效果。

在 I/II 期臨床試驗（NCT01631552）中，I 期試驗主要評估 IMMU-132 單藥用于先前接受過治療的晚期上皮性癌癥患者的安全性和耐受性；II 期試驗主要目標是評估 IMMU-132 在采用 I 期臨床試驗選擇的劑量、治療周期為 21 d 情況下的安全性和有效性。在 I 期臨床試驗中，接受 IMMU-132 治療的 25 名患者（包括 TNBC、NSCLC 和其他癌癥）中有 2 名獲得部分緩解（PR），16 名患者病情穩定（SD）。其中僅報告乏力 3 例，中性粒細胞減少 2 例，腹瀉 1 例，白細胞減少 1 例[21]。在 II 期臨床試驗的劑量擴展部分，給與178 名晚期實體腫瘤患者 8 或 10 mg/kg 的 IMMU-132 用于治療[22]。結果表明，10 mg/kg 劑量組的客觀緩解率（ORR）和臨床獲益率（CBR）均高于 8 mg/kg 劑量組。因此，10 mg/kg 被選擇作為 III 期臨床試驗的治療劑量。

在 III 期臨床試驗（NCT02574455）中，僅在難治或復發的轉移性 TNBC 患者中進行，這些患者先前至少接受過兩種化療方案。該研究共有 529 名 TNBC 患者，其中在腦轉移陰性的 468 例患者中，共有 146 名在初次診斷時沒有 TNBC。這項臨床方案的主要目的是比較 IMMU-132 與醫生選擇治療（TPC）的療效，其中包括卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱和艾日布林。與先前報道的實驗結果相似[23]，與 TPC 組相比，IMMU-132 組療效結果持續改善。在最初診斷時沒有 TNBC 的患者中，IMMU-132 組的 ORR 為 31%，而 TPC 組為 4%。在 IMMU-132 組中，1 名患者（1%）有完全緩解（CR）；21 名患者（30%）有 PR。在 TPC 組中，1 名患者（1%）有 CR，2 名患者（3%）有 PR。在 IMMU-132 組和 TPC 組中，CBR 分別為 44% 和 7%，中位緩解持續時間（DOR）分別為 5.6 個月和 3.5 個月。在初次診斷為 TNBC 的患者中，得到了與上述相似的結果：在 IMMU-132 組與 TPC 組中，9 名患者（5%）與 1 名患者（1%）獲得了 CR，51 名患者（31%）與 7 名患者（4%）獲得了 PR。

在初診時無 TNBC 的患者中，IMMU-132 組和 TPC 組均有 2 名患者（各3%）出現≥ III 級的治療相關發熱性中性粒細胞減少癥；在初診時有 TNBC 的患者中，IMMU-132 組和 TPC 組出現上述不良反應的患者數分別為 13（7%）和 3（2%）。在初診時無 TNBC 的患者中，IMMU-132 和 TPC 組分別有 16% 和 25% 的患者因治療相關不良事件（TRAE）而減量；減量的最常見原因是中性粒細胞減少（9% vs 25%）和腹瀉（4% vs 0%）。IMMU-132 和 TPC 因治療突發不良事件（AE）而停藥的比例很低（5% vs 7%），并且這個亞組中的兩個治療組都沒有發生治療相關的死亡。在初診為 TNBC 患者中，IMMU-132 組與 TPC 組因 TRAE 而減少劑量的頻率相似（21% vs 22%）；減少劑量的最常見原因是中性粒細胞減少（11% vs 17%，包括中性粒細胞減少和發熱性中性粒細胞減少）。在這個亞組中，兩組因治療突發 AE 而停藥的比例都很低（兩組均為 4%），但 TPC 組發生了一起治療相關的死亡?？傊?，與 TPC 組相比，接受 IMMU-132 治療的患者有更明顯的生存益處，且安全性是可接受的[24]。根據這些試驗結果，FDA 批準 IMMU-132 用于先前接受過兩種或兩種以上系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性 TNBC 患者。

在美國，HR+/HER2-乳腺癌約占所有乳腺癌亞型的 70%[25]，且一旦發生轉移，五年生存期以上的患者只有 24%[26-27]。TROPiCS-02（NCT03901339）是一項正在進行的 III 期臨床試驗，主要針對之前接受過 2 ～ 4 次化療的 HR+/HER2-轉移性乳腺癌（MBC）患者。根據實體瘤的療效評價標準（RECIST 1.1）進行評估，試驗結果顯示，IMMU-132 單藥治療顯示出顯著的臨床活性，治療人群的 ORR 為 31%，患者的 CBR 為 48%，中位 DOR 為 7.4 個月（95% CI：4.4 ～ 18.3），中位無進展生存期（PFS）為6.8 個月（95% CI：4.6 ～ 8.9）[28]。另外，IMMU-132 表現出可控的安全性，在有可用數據的 50 名患者中，III/IV 級發熱性中性粒細胞減少癥（4%）和腹瀉（2%）的發生率較低[28]。治療期間沒有發現間質性肺病、皮疹及嚴重的治療相關神經病變或心臟不良事件的病例，也沒有治療相關死亡的報告。這些數據證明了 IMMU-132 單藥治療的有效性和安全性，并為評估 IMMU-132 治療 HR+/HER2-乳腺癌提供了依據。

目前，IMMU-132 在臨床試驗中顯示出良好的抗腫瘤效果，但其潛在的毒副作用不容小覷，彈頭分子 SN-38 最常見的副作用是血液毒性（中性粒細胞減少癥、發熱性中性粒細胞降低癥）和非血液毒性（如惡心、嗜睡和延遲性腹瀉），后者是 SN-38 的主要毒性[29-30]。另外，由于 TROP2 可在一些正常細胞或組織表達，造成抗體的脫靶效應，IMMU-132 可能會引起間質性肺?。↖LD）[31]，未來還需要進行更多的臨床研究以確定 IMMU-132 在治療 TNBC 以外的其他癌癥時的副作用是否可控。截至 2023 年 5 月，近 60 項臨床研究正在進行評估中，例如 IMMU-132 與多西他賽（NCT05089734）聯合或與派姆單抗/鉑類聯合（NCT05186974 和NCT05186974）作為晚期或轉移性 NSCLC 患者的一線治療、以及單獨用藥治療復發性膠質母細胞瘤的 II 期臨床試驗（NCT04559230）和治療浸潤性膀胱癌的II 期臨床試驗（NCT05581589）等。在不久的將來，將確定這些除 TNBC 以外的其他腫瘤類型患者是否能從 IMMU-132 治療中受益。

3.2 Datopotamab deruxtecan（DS-1062）

DS-1062 是由 Daiichi Sankyo 和阿斯利康合作開發的以 TROP2 為靶點的 ADC，用于治療轉移性 TNBC 和晚期或轉移性 NSCLC。DS-1062 由人源化抗 TROP2 的 IgG1 單抗通過可酶切的四肽 GGFG（GlyGlyPheGly）連接子與 DXd（依沙替康衍生物）偶聯而成[32]。GGFG 連接子減少 ADC 的疏水性和聚集性，使其具有更高的穩定性和更慢的清除率，并且該連接子只能被溶酶體酶切割，在一定程度上有助于克服藥物早期釋放造成的系統毒性[33]。IMMU-132 的抗體 hRS-7 的D值為 0.3 nmol/L，而 DS-1062 的抗體的D值為 27 nmol/L，推測 DS-1062 采用較低親和力的抗體來降低其在正常組織中的毒性。DXd 是一種高膜滲透性拓撲異構酶 I 抑制劑，通過抑制 DNA 拓撲異構酶進而誘導 DNA 損傷來殺傷腫瘤細胞[32]。DXd 作為依沙替康的衍生物，雖然與伊立替康具有相同的細胞毒作用機制，但是它的抗癌活性卻是伊立替康的活性代謝產物 SN-38 的 9 倍[33]。此外，DXd 為脂溶性分子，具有“旁觀者效應”[34]，且在血液中的半衰期較短，動物實驗顯示，其在循環系統中半衰期只有 1.37 h[35]。據報道，DXd 在各種腫瘤異種移植瘤模型（包括伊立替康耐藥模型）中比伊立替康具有更好的治療效果[36]。DS-1062 的平均藥物-抗體比（drug-to-antibody ratio，DAR）為 4，其選用的抗體、連接子和細胞毒藥物都經過精心設計，可望有更好的安全性和療效。

目前，針對 DS-1062 的臨床試驗正在幾種不同的實體瘤中進行。TROPION-PanTumor01 的 I 期臨床試驗（NCT03401385）結果顯示，DS-1062 的 ORR 為 32%，包括 1 例 CR、13 例 PR 和 18 例 SD。在一個由 27 名以前未接受過彈頭分子為拓撲異構酶 I 抑制劑的 ADC 治療的患者組成的亞組中，ORR 為 44%，包括 1 例 CR，11 例 PR 和 10 例 SD。在整體隊列中，DS-1062 的中位 PFS 為 4.3 個月（95% CI，3.0 ～ 7.3），中位總生存期（OS）為 12.9 個月（95% CI，10.1 ～ 14.7）。在先前未用拓撲異構酶 I 抑制劑治療的患者亞組中，中位 PFS 和 OS 分別為 7.3 個月（95% CI，3.0 ～ 18.0）和 14.3 個月（95% CI，10.5 ～ NE）。疾病控制率（DCR）在整體隊列和先前未治療的亞組中是一致的，分別為 80% 和 81%。在治療中發現，有 98%（任何等級）和 41%（等級≥ III 級）的患者觀察到治療期出現的不良事件（TEAE）。其中最常見的 TEAE（任何等級，等級≥ III 級）是口腔炎（80%，10%）、惡心（56%，0%）、疲勞（46%，2%）和脫發（37%，0%）[37]。

雖然 DS-1062 在 NCT03401385 中具有出色的臨床表現，但是仍需要更多的臨床試驗確認其安全性和有效性，以進一步拓寬適應證并為上市提供依據。例如：I 期臨床試驗 NCT04612751，旨在評估 DS-1062 與德瓦魯單抗聯合（不聯合）卡鉑治療晚期或轉移性 NSCLC 患者的安全性和耐受性；I 期臨床試驗 NCT04526691，旨在測試 DS-1062 與派姆單抗聯合治療晚期或轉移性 NSCLC 的安全性和療效；III 期臨床試驗 NCT05104866，旨在評估 DS-1062 在曾接受過一種或兩種系統化療的不可手術或轉移性 HR+/HER2-乳腺癌患者中的安全性和有效性；III 期多中心臨床研究 NCT05374512，旨在評估 DS-1062 與研究人員選擇的化療相比，對不適合 PD-1/PD-L1 抑制劑治療的局部復發無法手術或轉移的 TNBC 患者的療效和安全性。

3.3 SKB264

SKB264 是四川科倫藥業有限公司開發的一種新型 TROP2 靶向 ADC，其抗體部分采用人源化抗體 HRS7（與 IMMU-132 相同），彈頭部分是新型拓撲異構酶 I 抑制劑貝洛替康的衍生物 KL610023（也稱 T030），兩者通過含2-(甲基磺?；?嘧啶接頭的連接子（酶可裂解連接子）連接[38-39]。KL610023 是一種新的喜樹堿類似物，在臨床前研究中，與包括拓撲替康在內的其他喜樹堿制劑相比，貝洛替康具有更強的抗腫瘤活性[40]。SKB264 的連接子是在 CL2A 的基礎上進行修飾的，其結構與 CL2A 高度相似。SKB264 的 DAR 為 7.4，與 IMMU-132（DAR 為 7.6）相近，但 SKB264 的偶聯方式采用的是甲磺酸與硫醇通過親核芳香取代機制進行反應，所以 SKB264 不會像其他含有硫醇-馬來酰亞胺（如 IMMU-132 采用的 CL2A 連接子）的連接子一樣，易和帶有巰基的白蛋白反應導致 linker-payload 脫落，因而更加穩定，減少了毒副作用[38, 41]。臨床前研究顯示，SKB264 在荷瘤小鼠模型中的半衰期約為 57 h，而 IMMU-132 在同一模型中的半衰期為 14 h，說明，SKB264 在體內比 IMMU-132 具有更高的穩定性[21, 42]。另外，SKB264 還具有更強的靶向作用和強效的抗腫瘤活性[42]。目前，SKB264 正在進行多項臨床試驗，包括 NCT04152499 的 I/II 期臨床試驗，針對現有標準療法無效的局部晚期不可切除（轉移性）實體腫瘤患者。該研究包括 I 期劑量遞增和 II 期劑量擴展，試驗結果顯示，5 例 TNBC 患者中2 例獲得 PR（ORR 40%），5 例卵巢癌患者中 3 例獲得 PR（ORR 60%），1 例 HER2 陽性乳腺癌患者獲得 PR（1/1）。另外，SKB264 最常見的 I ～ II 級 TEAE 是惡心（72.2%）和脫發（66.7%）。最常見的≥ III 級的 TEAE 是中性粒細胞減少（5/18）、白細胞減少（4/18）和貧血（3/18）。不過，上述 TEAE 經治療后均可恢復正常，并且在這項研究中沒有 TEAE 導致的死亡事件。初步臨床結果表明，SKB264 對晚期 TNBC 患者有明顯療效，對其他表達 TROP2 的晚期或轉移性實體瘤也有較好療效并且具有可控的副作用。

目前，SKB264 治療晚期或轉移性 NSCLC 的臨床試驗共有兩項被批準。其中，2022 年 4 月，一項 II 期臨床試驗（NCT05351788）被批準用于評估 SKB264 聯合 KL-A167 治療晚期或轉移性 NSCLC 的安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性；2023 年 4 月，一項 II 期臨床試驗（NCT05816252）被批準用于評估 SKB264 作為單一療法或聯合療法治療晚期或轉移性 NSCLC 的安全性、耐受性和客觀反應率。

3.4 ESG-401

ESG-401 由 Escugen Biotechnology 有限公司和 Sorrento 的子公司 Levena Biopharma 有限公司共同開發。ESG-401 由人源化抗TROP2 單克隆抗體通過創新型的、高度穩定的和可裂解的連接子偶聯 SN-38 組成。ESG-401 在安全性、有效性和工藝穩定性方面具有顯著的優勢，具有治療包括 TNBC 和尿路上皮癌等 TROP2 過度表達的實體瘤的潛力。在臨床前研究中，ESG-401 表現出非常好的安全性，在非人靈長類試驗中，高劑量及重復給藥未觀察到脫靶（off-target）或脫腫瘤（off-tumor）毒性。此外，ESG-401 還在一系列 TROP2 陽性的腫瘤模型中表現出顯著的抗腫瘤活性，并且具有低有效劑量及長抑制時間的特點。目前，有一項關于 ESG-401 的 I/II 期臨床試驗（NCT04892342）正在進行中，其中 I 期臨床試驗的主要目標是評估 ESG-401 作為單藥在晚期上皮癌患者中以 21 d 為一個治療周期的安全性和耐受性。II 期臨床試驗的主要目標是評估 ESG-401 以 I 期臨床試驗選定的劑量按 21 d 治療周期給藥的安全性和療效。

3.5 JS-108（DAC-002）

JS-108 是由杭州 DAC 生物科技有限公司和上海君實生物科技有限公司開發，是一種新型靶向 TROP2 的 ADC，由抗TROP2 的重組人源化單克隆抗體通過 2,3-二取代的長側鏈不可裂解智能連接子與微管溶菌素（tubulysin B）類似物 Tub196 偶聯組成。Tub196 是一種微管蛋白抑制劑，通過抑制微管蛋白聚合從而誘導細胞凋亡，因此其抗瘤譜可擴展至對拓撲異構酶抑制劑耐藥的腫瘤。此外，JS-108 使用非裂解性連接子，其在溶酶體內不會斷裂釋放游離藥物，因此不會產生“旁觀者效應”，從而避免對非靶細胞的毒性。NCT04601285 是一項關于 JS-108 首次人體 I 期臨床試驗研究，旨在評估 JS-108 對晚期實體腫瘤患者的安全性、耐受性、PK 譜和療效。

3.6 FDA018

FDA018 是由上海復旦張江生物制藥有限公司開發的靶向 TROP2 的抗腫瘤 ADC，其有效載荷和連接物未公開。國家藥品監督管理局（NMPA）已允許 FDA018 進入I 期臨床試驗（NCT05174637），旨在評估 FDA018 對晚期（轉移性）實體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學和療效。

3.7 GQ1003

GQ1003 是 Gene Quantum Healthcare 公司基于其專有技術平臺[智能連接酶催化偶聯（ILDC）研發平臺]開發的 TROP2 靶向 ADC 藥物，三星生物負責該候選藥物的生產工藝技術開發服務。目前，GQ1003 處于臨床 IND 階段，用于治療 NSCLC、TNBC 以及其他實體腫瘤。

4 展望

總之，目前雖然首個靶向 TROP2 的 first-in-class 藥物 IMMU-132 已獲批上市，但其他以 TROP2 為靶點的新型 ADC 的研究依然如火如荼，并且這些 ADC 在抗體及載荷的選擇及連接子設計等方面均有差異化的創新和不同程度的超越，以求達到更好的安全性和治療效果。這些 ADC 的研發也為 TNBC、NSCLC 以及其他 TROP2 高表達的實體腫瘤的患者帶來了希望的曙光，但具體哪些品種在安全性、療效及適應證等方面會比 IMMU-132 有所超越或能夠脫穎而出，還需等待進一步臨床試驗結果。未來的研究首先需要確定 TROP2 在不同癌癥類型中不同的表達水平以及致癌潛力，同時，揭示 TROP2 在腫瘤發展中的復雜生物學功能將有助于合理設計 TROP2 靶向策略。雖然靶向 TROP2 的 ADC 在臨床試驗中顯示出良好的治療效果，但是其帶來的毒副作用依然不可忽視。例如，DS-1062 的有效載荷依喜替康衍生物 DXd 比伊立替康的活性代謝物 SN-38 具有更強的破壞 DNA 的能力，與此同時 DXd 帶來的細胞毒性風險也就越大。由于脫靶效應，DS-1062 可能會使患者產生 ILD。所以，在 TROP2 靶向 ADC 的開發中，有效載荷的選擇至關重要。另外，連接子的穩定性和疏水性對 ADC 藥效的影響極大：提高連接子親水性可以提高藥物在水中的溶解度，可能有助于抗耐藥性；連接子適宜的穩定性可以保證藥物的緩慢釋放，有助于提高療效和改善耐受性。實際上，目前 TROP2 靶向 ADC 的開發處于相對成熟的階段，開發和優化新型 ADC 以及如何進行藥物聯合應用將是未來的研究重點。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2023.05.006

中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1- 026）；國家自然科學基金（82104052）

苗慶芳，Email：miaoqf@imb.pumc.edu.cn

2023-05-09