臨床生物樣本庫管理系統建設與應用

尹忠楠，楊小雪，張春竹，薛麗香

·生物樣本庫建設·

臨床生物樣本庫管理系統建設與應用

尹忠楠，楊小雪，張春竹，薛麗香

100191 北京大學第三醫院醫學創新研究院基礎醫學研究中心生物樣本庫（尹忠楠、楊小雪、薛麗香），信息管理與大數據中心（張春竹）

臨床生物樣本作為國家戰略性資源一直受到廣泛重視[1]。樣本庫信息管理系統對于實體生物樣本和樣本關聯臨床信息的管理至關重要。臨床樣本合法規范的管理可以有效地促進基于樣本的下游科學研究[2]。但目前各地生物樣本庫的信息管理系統缺乏統一的模式，功能模塊也各不相同，因此不利于后續的開放共享。北京大學第三醫院生物樣本庫以樣本科學為導向建設信息管理系統，系統中不僅記錄生物樣本庫中存儲的生物材料包括離體器官、組織、細胞、血液、分泌物、排泄物及其衍生的生物大分子等樣本信息，同時兼顧生物樣本關聯患者的診療信息、護理、病理、隨訪、倫理審批、知情同意等數據及圖像信息[3-4]（圖1）。該系統在樣本庫運行過程中，根據需要不斷完善與添加模塊，集成醫院數據中心（hospital data repository，HDR）實現臨床治療信息的規范化收集，對生物樣本庫管理系統實現了生物樣本的質量控制，有效準確地追蹤樣本實體從產生到應用的全過程，實現全閉環管理，形成完整的樣本全生命周期管理的標準化流程，提升了生物樣本的科研價值。此文旨在介紹北醫三院生物樣本庫管理系統建設情況及應用案例，以期為其他樣本庫的建設提供參考借鑒。

1 生物樣本庫管理系統功能設計

1.1 實體樣本管理

生物樣本庫管理系統可以實時記錄臨床樣本全流程生命周期事件，覆蓋樣本登記、采集、送存、接收、處理、入庫等多個環節，并且每個環節均有實時電子日志及溫度監控等質控記錄[5]。如圖1 所示，實線為生物樣本庫管理系統的基本模塊與功能，虛線為生物樣本庫管理系統將補充和完善的模塊。

圖1 北京大學第三醫院生物樣本庫管理系統框架

1.1.1 樣本登記 生物樣本庫管理系統與 HDR 對接可以準確地獲取樣本對應患者基本信息，包括患者姓名、性別、年齡、診斷、來源、病案號、稀缺標記等信息。醫生確認入組患者后，可在門診或病房登錄樣本庫信息系統中的登記模塊輸入患者 ID 號，系統自動獲取患者基本信息，完成樣本登記；手術室可以通過掃碼槍掃描患者腕帶二維碼完成登記。ID 號及二維碼為院內就診唯一標識，因此上述操作保證了樣本后續采集和送存交接的準確性。

1.1.2 樣本采集 所采集的樣本類型均已預制到系統中，包括全血、抗凝血、促凝血、血小板、尿液、腹水、胸水、支氣管肺泡灌洗液、痰液、新鮮組織、OCT 組織、蠟塊樣本等，醫生或醫助通過選擇系統預制的樣本類型，填寫采集數量和采集時間。針對特殊標本，還可以添加特殊模塊，例如，在新冠疫情期間，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院生物樣本庫采集新冠樣本時，在生物樣本庫管理系統中加入“樣本源傳染可能”的提示選項，提示樣本處理人員進行適當的防護。日后在樣本庫的采集模塊中可以依據不同的標本特點設置不同的添加選項[6]。

1.1.3 樣本送存 借助于臨床樣本專用轉運箱（罐）進行轉運，設備配置溫度監控系統，保證樣本運輸中樣本質量，系統中記錄樣本送存發起時間和送存人。

1.1.4 樣本接收 系統中確認樣本送存信息，完成實體樣本核對，系統中完成樣本初步質量控制，包括樣本標簽完整性、樣本袋及容器完整性、知情同意書上傳情況等。

1.1.5 樣本處理 生物樣本庫管理系統已預置樣本分離方式、操作時間（組織樣本標注冷缺血時間、熱缺血時間、使用固定劑名稱）、次生樣本類型、數量、體積、重量等操作參數和樣本物理參數。系統將自動保存操作員姓名和操作時間，并上傳至系統日志，確保樣本溯源。

1.1.6 樣本入庫 處理完畢的樣本會根據存儲需求，系統分配至蠟塊柜、4 ℃冰箱、–80 ℃冰箱和氣相液氮罐等存儲設備，同時系統會自動生成樣本標簽，標簽不僅包含樣本歸屬、類型、數量等信息，還關聯了樣本所處的物理位置，包括容器、層、架、屜、盒、孔，例如：系統生成的編號“T01-A1-B1-C1”代表樣本所處 T01 號冰箱 A 層 1 號架，B 抽屜1 號盒，C1 孔位。

生物樣本庫管理系統對接醫院數據中心和溫度監控系統，確保了實體樣本的質量控制，同時基于系統操作，實現了樣本全流程的可溯源性。

1.2 臨床信息管理

生物樣本庫管理系統與醫院數據中心、檢驗信息系統（laboratory information system，LIS）、患者統一視圖等系統對接交互，實現調取患者基本信息數據、診斷、知情同意書等信息，保證數據信息的完整性和可靠性。同時，生物樣本庫管理系統已經實現多病種、腫瘤分期、既往史等方面的臨床樣本篩選，方便臨床樣本數據共享和實驗分組。

臨床樣本進行樣本入庫的信息管理主要為知情同意書信息管理。隨著國家對人類遺傳資源管理的不斷規范，樣本關聯患者知情同意書對于樣本存儲與使用合法性至關重要。生物樣本庫一直致力于樣本信息化管理，倡導無紙化，做到每份樣本可關聯相應的知情同意書。經過生物樣本庫管理系統不斷升級改造，最終集成了知情同意上傳模塊，能完成樣本接收處理前知情同意書上傳，也極大方便了臨床對于知情同意書的管理。在此基礎上，系統可以添加提醒功能，列出未上傳知情同意的患者列表，及時提醒該課題負責人和團隊進行上傳。目前全國多家醫院已經實現了上述功能，例如上海交通大學附屬胸科醫院已經完成將倫理委員會審批通過的采集知情同意書嵌入到電子病歷中，在采集樣本前，由醫生和患者進行溝通，征求患者意見后簽署知情同意書并進行樣本采集，極大程度地杜絕樣本缺少知情的情況[7]。

目前，隨著北醫三院新冠隊列樣本庫及信息庫的建設，醫院層面已經將患者泛知情同意書嵌入電子病歷系統中，患者在就診中可以根據個人意愿通過信手書簽署電子知情同意書。并且通過與醫院數據中心對接，可以在樣本登記時作為限制條件，提示未簽署知情同意書的患者不能進行登記。通過以上系統操作，已實現從樣本源頭有效篩選合法樣本，為后續臨床科研提供重要保障。此外，新冠隊列生物樣本庫管理系統實現與 LIS 系統對接，通過掃描采血管條碼實時獲取患者基本信息并完成登記，標志著生物樣本庫與檢驗科針對臨床樣本管理工作的徹底打通，極大提高樣本登記、分揀、核查等工作效率，提高樣本流程管理的連貫性。

1.3 文檔管理

1.3.1 審批信息管理 所有基于人體的科研項目都需獲得倫理委員會和學術委員會審批。樣本在采集入庫前，首先進行立項申請，在立項申請中闡明研究背景及目的、研究方案簡介、受試者風險、受試者獲益及研究費用等內容。立項后進行倫理審查申報，上交課題立項來源、實驗方案、參考文獻、知情同意書模板、簽署知情同意書流程說明、主要研究者履歷等。通過項目審批管理可以實現上述文件完整清晰的電子歸檔，便于資格審查。

1.3.2 課題信息管理 經倫理委員會審批獲得或符合中國人類遺傳資源采集審批行政許可后，簽署樣本存儲合作協議，協議中明確樣本存放地點、存放時間、疾病類型、病例數、樣本類型及存儲條件，并由樣本庫提供相應樣本采集、送存、處理等標準化流程[8]。以上內容在生物樣本庫管理系統中完成登記錄入，實現精細化管理。

1.3.3 樣本質控管理 目前樣本質控管理主要分為日常質控及年度質控。日常質控是由臨床醫生或科室專人完成樣本送存后，樣本庫工作人員在信息系統中進行樣本質控管理，主要包括標簽是否完整、有無溶血渾濁現象、標本采集量是否達到要求、樣本采集管是否被污染或有無破損、科室用戶端操作是否正確、標本采集是否經過患者知情等信息；年度質控一般按 0.5% 的比例對庫存樣本進行抽檢。一方面對樣本的存儲位置及存儲信息進行質控，另一方面完成樣本 DNA 質量檢測、樣本 RNA 完整性分析、樣本的組織學檢測等實驗室質控?；谛畔⑾到y的日常質控及年度質控，充分保障了生物樣本的科研價值，為后續樣本科學研究保駕護航。生物樣本庫管理系統中也應該添加質控模塊，如廣東省中醫院樣本庫在樣本質控方面，除日常質檢外，在管理系統中加入質控管理模塊，根據需求自動生成質檢名單，質檢完成后可在線上完成質檢信息上傳及質檢樣本評分。使樣本質控實現信息化及標準化[9]。

1.3.4 樣本出庫管理 各個樣本的關聯信息不盡相同，記錄包括樣本的課題信息、采集、處理信息等，以及在日后增加的捐贈者的檢查檢驗、病理報告、隨訪資料等信息。樣本出庫管理由課題負責人提出樣本出庫申請并填寫出庫申請單，在出庫申請單中完成樣本出庫使用說明、出庫樣本類型、數量以及出庫樣本去向，由課題負責人在管理系統中進行出庫預約，預約完成后由樣本庫工作人員執行樣本出庫。在出庫交接時從信息系統中打印樣本出庫單，課題負責人、樣本申請人、樣本領取人、樣本出庫人均在樣本出庫單上簽字確認，完成樣本交接并系統留檔。通過完整嚴謹的出庫流程，可確保每例樣本的安全和可追溯，此外如有科研產出，其成果也將反饋至樣本庫。

1.4 數據安全性管理

數據安全是對生物樣本庫管理系統的基本要求，應當從管理制度、物理環境與系統運行三方面來加以考慮。

首先，在管理制度方面，生物樣本庫制訂了相關管理制度：一方面樣本庫制訂了針對患者隱私和數據保密、捐贈者個人身份和臨床信息保護、樣本相關信息保護及使用脫敏等多方面的體系文件和資料保密制度；另一方面針對樣本庫內部管理，制訂了人類遺傳資源信息管理制度、生物樣本庫保密管理制度、生物樣本庫保藏管理機制、生物樣本庫安全管理制度、生物樣本庫工作人員守則、生物樣本庫超低溫冰箱管理制度、生物樣本庫液氮區管理制度以及生物樣本庫應急預案等相關制度[10]。

其次，在物理環境方面，生物樣本庫具有實時監控系統，進行 24 小時無死角的管理，從樣本登記到樣本出庫可以進行全流程的監控。同時生物樣本庫運行門禁授權使用制度，嚴格控制非科室內流動人員的進入，極大程度保護了樣本數據的安全性。樣本庫設置專人定期審核，及時刪除不再需要訪問樣本庫的人員門禁權限[11-12]。

第三，在系統運行方面，生物樣本庫管理系統達到等級測評保護二級標準，采用院內自部署方式構建內網系統服務，涉及的網絡區域包括：內網服務區、內網用戶區。其中，系統的數據庫以及生物樣本庫管理系統部署于內網服務區，系統的運維管理終端位于內網用戶區。生物樣本庫管理系統建立了權限分配制度，從綜合管理員、操作員到科室登記人員均設置不同權限，其中綜合管理員負責對整個課題進行編輯，首先完成課題名稱、樣本存儲類型及存儲位置等設計，同時設定樣本存儲標準化流程，完成關于樣本采集、存儲條件、空間分配、質控信息等方案；操作員權限可以操作樣本入庫管理、出庫管理、數據查詢、管理統計、知情同意上傳查詢等模塊，操作員僅能操作通過授權的課題；科室登記人員僅能對簽署協議課題進行登記和出庫查詢等操作。此外，我們要求樣本庫每位員工簽署保密協議，在此條件下既滿足了不同課題樣本信息的錄入，又保證了數據信息的安全性。

2 基于生物樣本庫管理系統的應用模式

目前北醫三院生物樣本庫管理系統共支撐院內外重點項目 63 項，其中包括“十三五”及“十四五”重點項目如中國人群輔助生殖人口及子代隊列項目，管理特色樣本類型包括骨、關節、韌帶、肌肉、跟腱、卵泡液、精液等。北京大學第三醫院作為國家輔助生殖技術質量管理專家組組長單位及北京市人類輔助生殖技術質量控制和改進中心，已建立并完善輔助生殖技術質控體系，評估輔助生殖技術安全性，實現遺傳性疾病著床前及產前診斷技術、胎兒醫學治療技術突破及惡性腫瘤早診和保留生育功能的綜合治療。生物樣本庫管理系統具有實時的溫度監控模塊、個性的數據檢索模塊和特色的家系管理模塊，通過系統性的應用場景，為輔助生殖、家族遺傳病、罕見病等研究提供重要的平臺支撐。

2.1 外部設備實時溫控管理的應用

樣本溫控管理系統可以實時監測樣本庫內所有低溫設備的溫度變化，其中包括超低溫冰箱、氣相液氮罐、低溫保藏箱、運輸箱等，及時通過微信報警、本地報警、郵件報警等方式實時傳送動態信息。通過實時溫度的監測可提醒樣本庫工作人員關注外部低溫存儲設備的狀態，確保臨床樣本質量。所有的數據監測自動記錄，可以與日常人工記錄進行對照互檢，使數據記錄更加準確、完整、規范且可追溯。在溫控管理系統中可以查詢樣本庫內所有存儲設備的歷史數據，可以通過選擇不同時間段的效果圖查看所需存儲設備的數據信息，例如：選擇 2022 年 6 月– 2022 年 7 月 TT5 冰箱的歷史數據信息，并可通過生成效果圖，更加清晰、直觀、完整地查看溫度變化。

2.2 內部系統數據統計檢索的應用

生物樣本庫管理系統可以根據年度、月份、樣本類型、課題信息等不同條件統計庫存樣本，自 2016 年建庫至今系統已管理 63 項院內外重點課題，總樣本入庫量約 13 萬管，出庫樣本近2萬管。其中月度統計模塊一定程度上可以反映存儲樣本的變化，年度樣本統計可以分析近年來樣本周轉情況，同時可以清晰地了解到樣本庫樣本的存儲數量變化及庫存樣本類別更新情況，依據以上數據有助于在研項目調整后續存儲方案。

生物樣本庫管理系統與醫院數據中心、LIS 系統、患者統一視圖關聯，有助于對庫存樣本進行檢索分類?？梢酝ㄟ^信息系統篩選樣本關聯的研究項目、疾病種類、采樣類型、樣本類型、性別、年齡、采集時間及存儲時間，我們可以通過信息系統檢索所需樣本，例如：篩選 2020 – 2021 年中入組的 60 ～ 70 歲男性肺癌患者的白細胞和外周血單個核細胞樣本信息；出庫樣本時臨床科室人員可以進行預約出庫，由樣本庫工作人員執行實體樣本出庫，出庫單可在管理系統中查詢溯源。

2.3 特色家系樣本管理的綜合應用

近年來，隨著輔助生殖技術不斷發展，產前篩查診斷體系的完善，家系分析及樣本管理對完成遺傳性疾病診療到規避生育風險至關重要。北京大學第三醫院生殖醫學中心依托生物樣本庫管理系統已建立家系關聯和多周期樣本管理模塊，通過添加自定義字段編碼、家系關系、周期等關鍵詞進行標記，如家系關系中M 代表女方配偶（男方）、C1 代表一孩、C2 代表二孩、MM 代表女方母親、MF 代表女方父親等，周期中一般由 3 ～ 4 位編碼組成，分別表示第幾周期、孕早期、孕中期、孕晚期、第一次凍胚移植等，最后在樣本檢索時可以根據以上關鍵詞進行有效便捷地查詢和后續的出庫應用。此管理模式已應用于“十三五”及“十四五”重點項目 5 項，包括中國人群輔助生殖人口及子代隊列項目、輔助生殖子代遺傳問題的臨床隊列與干預研究、PPH-C 優化嚴重產后出血隊列項目等。家系管理及家系分析是幫助臨床醫生了解疾病的傳遞方式、分析檢測結果，進而為家族其他成員提供檢測建議不可或缺的重要平臺支撐。

3 未來信息管理系統應用拓展及挑戰

在大數據時代的背景下，充分有效地管理生物樣本及其衍生的樣本信息至關重要。針對北醫三院生物樣本庫管理系統特點，與其他醫院信息系統進行比較（表1），在今后的發展趨勢中，對生物樣本庫管理系統要進行不斷更新拓展，做到規范、科學、便捷地管理實體樣本、臨床信息、科研數據等資源。

3.1 管理者角度

生物樣本庫管理系統已實現與醫院各個系統橋聯對接，通過數據中心已實現樣本對應患者臨床信息的抓取、登記、檢索。但對于手術麻醉信息管理系統、病理信息系統和護理信息系統等，生物樣本庫管理系統僅能實現信息調閱，對于系統內關鍵詞抓取檢索還需要進一步開發，例如：樣本對應患者的麻醉方式、手術術式、腫瘤標志物、生物樣本分子標志物、靶向治療耐藥基因、病理診斷等關鍵信息，對于后續臨床研究分層分組至關重要。因此，從樣本庫信息管理者的角度，要進一步實現各臨床管理系統信息提取、登記和檢索功能，提升生物樣本臨床和科研價值。

另外，醫院的科研管理系統也是相對獨立，今后應當實現生物樣本庫管理系統與醫院科研管理信息系統的相互交匯，實現上下游互通審查，有助于完善樣本對應的課題信息：例如科研項目編號、項目名稱、所屬科室、主要研究者及職稱，以及倫理批件的上傳與有效過期提醒。

我們積極倡導基于樣本科學建設生物樣本庫，一方面，高質量樣本是臨床科學研究的堅實基礎；另一方面，精準醫學背景下的精準樣本科學研究至關重要，北醫三院生物樣本庫針對同一個體的對稱器官以及不同生理及病理條件下動靜脈血中miRNA 的差異開展了系列研究[13-15]；今后將進一步聚焦于不同個體來源的同種樣本、同一個體來源的不同組織類型之間的樣本在各個維度的深入的內涵式研究，并加強樣本活庫的建設，從多維度挖掘臨床生物樣本的價值。因此，與之相對應的各種樣本科學的數據庫也將列入信息系統的建設中。

當前人工智能在多個領域都已發揮了前所未有的推動作用，在樣本庫領域，目前尚未有應用，隨著大數據的積累以及樣本科學數據的不斷豐富，今后基于人工智能的樣本類型分析有望成為一種新型的輔助診斷策略。同時，隨著基于樣本衍生的下游科研數據量的關聯和不斷擴增，今后基于云平臺的樣本庫科研數據管理系統將呼之欲出，同時與之相伴的數據安全問題也應得到相應的保障與維護。

3.2 使用者角度

生物樣本的合法、高效、便捷地利用和數據共享是臨床研究者面臨的主要問題之一，生物樣本庫管理系統已經實現在內網中檢索樣本信息，但目前僅對部分項目負責人開放，考慮到生物樣本資源的共享，未來管理系統中的樣本及數據資源需面向全院甚至全社會的有限開放。此外，依托于電子病歷系統，生物樣本庫管理系統應模塊化分解樣本來源患者病歷，智能提取病歷中的關鍵信息如既往史、治療方案、出院診斷等，同時包括術后治療、術后用藥、復發情況等隨訪信息，為臨床科研人員有效地篩選樣本，開展有針對性的科學研究奠定基礎。

表1 生物樣本庫管理系統特點介紹

總之，生物樣本庫管理系統是一個需要隨著科研需求而不斷完善和提升的開放系統，未來生物樣本庫管理系統面臨實體樣本和臨床數據共享的挑戰，另一方面也表現在國內樣本庫信息管理系統之間存在的個性化和差異性，我們需要打破庫與庫之間的壁壘，努力實現樣本信息管理統一與規范?；谏飿颖編旃芾硐到y建立標準的臨床樣本信息和數據信息的干濕庫并行管理模板，將有助于臨床樣本資源在國內各大生物樣本庫的共享與整合，實現生物樣本科研價值的最大化和國內樣本庫的高質量發展。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2023.05.014

北京大學第三醫院臨床重點項目人才項目 C 類（BYSYZD 2019045）

薛麗香，Email：lixiangxue@hsc.pku.edu.cn

2023-02-23