經直腸前列腺超聲造影在不同總前列腺特異性抗原區間前列腺癌診斷中的應用

張 明,高慶祿,孟慶松,田 暉,王東彬,汪 鑫,倪守全,齊進春

(河北醫科大學第二醫院：1.泌尿外科, 2.腹部超聲科, 河北石家莊 050000;3.邯鄲市涉縣醫院泌尿外科,河北邯鄲 056400)

前列腺癌(prostatic cancer,PCa)在疾病早期多無特殊臨床表現,或是與良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)類似。當前PCa的篩查主要依賴于直腸指檢和前列腺腫瘤標記物,同時在此基礎上配合經直腸前列腺超聲、磁共振成像及前列腺穿刺來明確PCa的診斷。前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)是前列腺的生物標志物,具有器官特異性而非PCa特異性,其結果判讀受多種臨床因素的影響。因此,該項指標異常時,通常需行進一步檢查來明確是否需行經直腸超聲引導下前列腺穿刺活檢來明確有無PCa。經直腸二維超聲在PCa的診斷上敏感性和特異性較差,但前列腺核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)檢查價格較為昂貴,且部分患者由于體內留置支架等金屬異物、腎功能不全等情況,使得該項檢查的應用受到一定限制。本研究通過研究經直腸前列腺超聲造影在PCa診斷中的準確性,評估其作為PCa鑒別診斷方法的潛質,力求在一定程度上減輕患者經濟負擔的同時,達到滿意的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料前瞻性分析2019年12月—2021年1月于我院就診并行經直腸前列腺超聲造影及前列腺穿刺的總前列腺特異性抗原(total PSA,tPSA)異?；颊叩呐R床數據。所有入組患者均滿足以下納入標準：①tPSA 4～10 ng/mL,游離前列腺特異性抗原(free PSA,fPSA)與總前列腺特異性抗原比值(f/tPSA)<0.16,或肛門指診觸及結節;②tPSA>10 ng/mL。排除標準：①處于急性感染期、發熱期;②有高血壓危象,高血壓、糖尿病等合并癥控制不良;③處于心臟功能不全失代償期;④有嚴重出血傾向的疾病;⑤合并嚴重的內、外痔,肛周或直腸病變者;⑥有雞蛋、海鮮、注射用六氟化硫微泡等食物、藥物過敏史以及其他應用注射用六氟化硫微泡的禁忌證。所有入組患者均簽署知情同意書,并通過醫院倫理委員會審批。納入本項研究的患者共96例,年齡55～83歲,平均(68.32±3.52)歲;tPSA值 4.9～100.0 ng/mL,平均(29.26±18.34)ng/mL。按照tPSA水平將患者分為4～10、>10～20、>20 ng/mL 3組。

1.2 檢查設備與操作方法應用西門子公司生產的Sequoia彩色多普勒超聲儀,經直腸超聲探頭頻率4～9 MHz,機械指數(MI)0.06。所用造影劑為注射用六氟化硫微泡。所有患者穿刺術前一晚灌腸,穿刺前禁食4～6 h。檢查及操作者分別各由2名超聲科及泌尿外科具有多年臨床經驗的醫師完成。所有患者穿刺采取左側抱膝臥位,經直腸探頭置入后,首先觀察前列腺的大小,有無結節、血流等,并應用超聲彈性成像進行評估;若發現異?；蚩梢刹≡顒t以此為切面進行造影檢查;若未發現明顯病灶,則選取前列腺的最大橫斷面進行造影檢查。抽取2.4 mL注射用六氟化硫微泡混懸液,經左側肘正中靜脈團注,隨即注入5 mL生理鹽水,動態存儲圖像3 min,以備下一步分析。依據造影結果選擇需靶向穿刺的病灶予以穿刺1～2針,然后常規系統穿刺,已穿刺的靶病灶不再重復穿刺;若無明確的靶病灶,則常規系統穿刺13針。

1.3 圖像分析將檢查過程中所存儲的圖像資料進行回放、診斷,分析注入造影劑后病灶的部位,造影劑在病灶內的增強程度、灌注和消退方式(圖1)。

A：動脈期高增強表現;B：動脈期等增強,靜脈期快速廓清;C：動脈早期不均勻強化,動脈晚期快速廓清。

1.4 統計學分析采用 SPSS 25.0統計學軟件進行統計學分析,血流灌注特征行χ2檢驗,P<0.05為差異具有統計學意義。以超聲引導下經直腸前列腺穿刺活檢病理結果作為診斷“金標準”,計算經直腸超聲造影下不同血流灌注特征診斷前列腺良惡性疾病的敏感度、特異度、準確率、陽性預測值及陰性預測值,在顯著性水平為0.05的水平下,采用McNemar檢驗和Kappa檢驗兩種方法對超聲造影和病理結果的一致性進行檢驗。

2 結 果

2.1 前列腺疾病患者的基本情況納入分析的96例患者中,經穿刺病理證實PCa患者62例,BPH患者34例;超聲造影證實PCa患者55例,BPH患者41例。

2.2 PCa與BPH在超聲造影下的血流灌注特征PCa在超聲造影下的主要血流灌注特征為快速增強(占比64.52%,40/62)、快速廓清(占比70.97%,44/62)、不均勻增強(占比83.87%,52/62)、高增強(占比61.29%,38/62);BPH患者超聲造影下的主要血流灌注特征為非快速增強(占比70.59%,24/34)、非快速廓清(占比73.53%,25/34),均勻增強(占比76.47%,26/34)、非高增強(占比52.94%,18/34)。二者在增強速度、廓清速度及增強均勻度3個方面比較,差異均具有統計學意義(P<0.001)。在增強強度方面比較差異無統計學意義(表1)。PCa超聲造影的主要血流灌注特征在診斷PCa的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值及陰性預測值結果見表2。

表1 良性前列腺增生癥(BPH)與前列腺癌(PCa)在超聲造影下的血流灌注特征比較 [例(%)]

表2 各超聲造影特征對前列腺癌(PCa)的診斷價值 (%)

2.3 不同血清PSA質量濃度組間的診斷及分析

2.3.1血清PSA 4～10 ng/mL組 患者共30例,穿刺病理診斷BPH患者18例,PCa患者12例,超聲造影診斷BPH患者20例,PCa患者10例(表3)。該組經直腸前列腺超聲造影的靈敏度為58.33%、特異度為83.33%、準確率為73.33%,經McNemar檢驗,提示超聲造影診斷與病理診斷之間的差異無統計學意義(χ2=0.125,P=0.727);經Kappa一致性檢驗,超聲造影診斷與病理診斷的一致性尚可,具有統計學意義(Kappa=0.429,P<0.05,表4)。

表3 不同tPSA區間病理診斷與超聲造影診斷結果 (例)

表4 各組患者超聲造影診斷的分析

2.3.2血清PSA>10～20 ng/mL組 患者共40例,穿刺病理診斷BPH患者13例,PCa患者27例,超聲造影診斷BPH患者18例,PCa患者22例(表3)。該組經直腸前列腺超聲造影的靈敏度為70.37%、特異度為76.92%、準確率為72.50%,經McNemar檢驗,提示超聲造影診斷與病理診斷之間的差異無統計學意義(χ2=1.333,P>0.05);經Kappa一致性檢驗,超聲造影診斷與病理診斷的一致性尚可,且在顯著性為0.05的水平下具有統計學意義(Kappa=0.430,P=0.005,表4)。

2.3.3血清PSA>20 ng/mL組 患者共26例,穿刺病理診斷BPH患者3例,PCa患者23例,超聲造影診斷BPH患者3例,PCa患者有23例(表3)。該組經直腸前列腺超聲造影的靈敏度為95.65%、特異度為66.67%,準確率為92.31%,經McNemar檢驗,提示超聲造影診斷與病理診斷之間的差異無統計學意義(χ2=0.500,P>0.05);經Kappa一致性檢驗,超聲造影診斷與病理診斷具有較好的一致性,具有統計學意義(Kappa=0.623,P<0.05,表4)。

3 討 論

PCa是男性泌尿生殖系統中最常見的惡性腫瘤,在每年的新發病例中,歐美國家更多的是臨床局限性或局部進展期PCa,轉移性PCa所占比重僅為5%～6%[1],而我國卻高達54%,因而PCa的早期診斷尤為重要。直腸指診、血清PSA檢測是臨床篩查PCa最常見的手段[2]。但早期的PCa結節位置深、體積小、不易觸及,并且直腸指診還與檢查者的技術水平密切相關,其結果帶有很大的主觀性[3]。PSA是由前列腺上皮細胞及尿道周圍組織所分泌的絲氨酸蛋白酶,具有較高的敏感性,是目前公認的最重要的PCa標志物之一,但是其具有前列腺組織特異性而非腫瘤組織特異性,諸如當前列腺發生癌變、炎癥等病變,甚至前列腺按摩時,其基底層等構成的屏障遭到破壞,使得腺泡內容物外流,血清PSA質量濃度升高[4-5]。有研究表明,以PSA>4 ng/mL作為診斷PCa的標準,其特異率為12.8%,假陽性率過高[6]。PCa的進一步診斷還需通過超聲、CT以及MRI等檢查手段。超聲對PCa的診斷主要依賴其病灶及周圍的血流變化,通過觀察前列腺內部病灶及血流信號辨別癌灶與正常組織。但是PCa的微血管特性導致常規經腹超聲檢查及經直腸超聲檢查對PCa的診斷效果有限,無法滿足臨床需要[7]。有研究表明,多參數MRI用于檢測PCa患者的前列腺、前列腺外周帶和前列腺中心帶的陽性預測值分別為98%、98%和100%,MRI序列對直徑>5 mm的腫瘤以及Gleason評分較高(>7分)的患者的敏感性更高(P<0.05)[8]。然而MRI檢查費用較高,給患者帶來經濟負擔,并且由于MRI的工作原理,要求患者體內不能有金屬制品,這就限制了一部分患者行MRI檢查。此外,CT或MRI檢查所需造影劑需經過腎臟代謝,會加重腎臟的負擔,在合并腎臟相關疾病致腎功能不全或對射線過敏患者應謹慎使用;而超聲造影所需造影劑六氟化硫微泡在血液中溶解后隨呼吸排出,無腎臟毒性,對腎功能受損的患者同樣適用[9]。超聲造影檢查在該方面的優勢對于臨床工作具有較大的意義,不但可使無法行CT或MRI檢查的患者得到進一步的診斷,同時可減少造影劑對腎臟的損傷,減輕醫療風險[10]。穿刺病理活檢雖然是診斷PCa的金標準[11],但是其屬于有創操作,并且穿刺術后存在并發癥[12],給患者帶來經濟與身心上的負擔。在此情況下,超聲造影檢查應運而生,我們可通過超聲造影檢查來明確前列腺病變的良惡性,部分患者可通過超聲造影檢查來明確病變的性質,減少不必要的穿刺。

超聲造影又稱為聲學造影,是利用與人體組織聲學特性不同的超聲造影劑,使血液內出現明顯不同的信號影像,從而使得散射回聲增強,提升血流及組織回聲對比[13]。與前列腺增生或者正常前列腺組織相比,PCa的血液供應相對豐富,通過肘正中靜脈注射六氟化硫微泡造影劑,可以直觀的反應前列腺的血流灌注特征。本研究選擇了超聲造影下的幾個血流特征進行觀察。研究發現快速增強、快速廓清及非均勻增強在PCa與良性前列腺疾病的診斷上差異具有統計學意義,這與魏梅梅等[14]以往的報道一致。惡性腫瘤大多分化程度較低、血管成分含量多、間質成分含量少,且常常合并動-靜脈瘺等,使得造影劑在病灶內灌注及消退時間迅速[15]。PCa新生血管數量多,發育程度各不相同,走形迂曲,分布雜亂,動靜脈瘺形成;另一方面PCa好發于外周帶,臨近于前列腺動脈血供走行區,因此血流變化速度較快,進而可以通過造影劑顯現出來。而非均勻增強是因為腫瘤生長迅速,組織受擠壓,部分腫瘤細胞營養供應不均衡,引起腫瘤細胞壞死,腫瘤內部新生組織與壞死組織排列無序,有的部位造影劑灌注量大,有的部位造影劑灌注量少,反應到超聲上就是回聲不均勻。超聲造影的增強強度是指前列腺某處病變在超聲造影下與周圍正常組織的對比,增強強度高于周圍組織稱為高增強,低于或者等于周圍組織的增強強度稱為非高增強[16]。本研究中PCa和BPH增強表現的統計學分析,差異無統計學意義。分析原因可能與腫瘤生長的分期有關,處于快速生長的癌細胞,更新速度快,代謝旺盛,周圍新生血管豐富,造影劑進入血管的量大,相較于周圍組織,表現為高增強;處于非快速生長的癌細胞,或者腫瘤內部存在壞死病灶比較明顯的部位,造影劑進入的量可能與周圍組織相差不大,表現出來就是等增強甚至可能出現低增強。另外,BPH患者如果合并炎性病變也可以表現為高增強。這就使得增強強度在鑒別前列腺良惡性病變方面存在一定的交叉,仍需進一步研究。

血清tPSA≤4 ng/mL為正常水平,4～10 ng/mL則屬于灰區,>10 ng/mL則屬于異常水平。本研究將tPSA>10 ng/mL患者進一步分為>10～20、>20 ng/mL組,經檢驗分析,超聲造影在3個PSA區間的診斷結果與病理結果具有較好的一致性。隨著血清tPSA濃度的增加,超聲造影診斷PCa的靈敏度也隨之增加,在tPSA>20 ng/mL區間,靈敏度可達96.65%,這也與PCa的生物學特征有關,PCa的惡性程度越高,對正常組織的破壞程度越大,tPSA水平上升程度也越高,即tPSA越高,PCa的可能性也越大。處于tPSA灰區的患者往往最具有不確定性,但是進行超聲造影檢查,發現特異度可達83.33%,是3個PSA區間特異度最高的。超聲造影在3個不同PSA區間對前列腺病變的診斷都有其優勢,臨床診療中,我們應根據患者的不同PSA水平及患者自身條件合理推薦超聲造影檢查。

綜上所述,經直腸超聲造影檢查對PCa的診斷有一定的臨床意義,但仍尚處于初始階段,未全面普及,但是其操作簡單方便,價格相對便宜,不受患者身體條件的影響等特性,值得在臨床診治過程中進一步推廣。尤其對于初次檢查tPSA異常但又不接受立刻穿刺的患者和臨床診斷前列腺增生癥但tPSA數值在正常與異常之間波動的患者等,進行經直腸超聲造影檢查,可為是否需進行進一步的前列腺穿刺提供更多的依據。展望未來,經直腸超聲造影能夠通過增強組織內的血流變化收集更多的回聲信號,可用于研究超聲造影下的血流灌注特征與微血管密度之間的關系進而評估腫瘤的病情程度,用于腫瘤分期,為后續治療方式的選擇提供一定的依據,也可通過直接觀察腫瘤微血管密度來評估PCa內分泌治療用藥的療效,但是超聲造影檢查結果的評判與超聲儀器的分辨率、超聲醫師的經驗水平等密切相關,仍需總結臨床工作經驗,為PCa的早期診治提供更加精準的診斷。