Bruch 膜開口-最小盤沿寬度在開角型青光眼中的應用

張迪 綜述，張水華，肖錚，李元媛 審校

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院，哈爾濱 150000)

1 青光眼定義

青光眼是全球首位不可逆性致盲眼病，預計到2040年青光眼患者將達到1.118億[1]，其中74%為開角型青光眼[2]。歐洲青光眼指南將原發性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma,POAG)定義為一種慢性、進行性、伴有特征性視盤和視網膜神經纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)形態學改變且不伴有其他眼病或先天異常的視神經病變，該病變與進行性視網膜神經節細胞(retinal ganglion cells,RGCs)凋亡有關，大多數患者在視功能改變之前視盤結構已經發生改變[3]，因此檢測視盤結構改變對于青光眼早發現、早診斷、早治療至關重要。

2 光學相干斷層掃描技術

光學相干斷層掃描技術(optical coherence tomography,OCT)是由Huang等[4]在1991年提出的，目前在眼科已經被廣泛應用，它可以檢測到RNFL、視盤、黃斑、鞏膜、篩板、脈絡膜等組織學結構[5]，OCT掃描獲得的視盤參數可以作為青光眼診斷與監測疾病進展的客觀依據[6]。OCT視盤掃描在傳統模式以視網膜色素上皮層來界定視盤邊緣的，但該方法容易受到視網膜色素上皮層萎縮、高度近視、視盤傾斜及檢查眼位等影響而產生一定誤差[7-8]，而Bruch膜開口(Bruch's membrane opening,BMO)代表一個穩定的開口，所有RGCs軸突都通過BMO出眼組成視神經，因此BMO是RGCs軸突真正的解剖學邊界[8-9]。

3 高級掃描模式

隨著技術的發展，海德堡公司開發了Spectralis-OCT(SD-OCT)6.0版軟件：青光眼高級掃描模式(glaucoma module premium,GMP)，一種客觀的分析視乳神經盤(optic nerve head,ONH)的方法，它是一種三維立體掃描，并非傳統的平面掃描，GMP不僅能夠獲得更加準確的RNFL(該模式下獲得的RNFL在本文稱為BMO-RNFL，ONH傳統環掃獲得的 RNFL稱為傳統-RNFL)，并且還可以獲得目前國內外研究的熱點參數Bruch膜開口-最小盤沿寬度(Bruch-membrance opening minimum rim width,BMO-MRW)，BMO-MRW定義為BMO到內界膜的最小距離[8]。GMP的具體掃描步驟首先通過精準的解剖定位系統定位BMO及黃斑中心凹并確定BMO中心與黃斑中心凹連線即Fo-BMO軸，然后進行24次放射狀掃描，3次環形掃描，最后獲得BMO-MRW及直徑分別為3.5 mm、4.1 mm、4.7 mm 的RNFL，見圖1。本文對GMP下獲得的BMOMRW在青光眼診斷及隨訪中的應用加以綜述，為臨床上POAG的診斷和及時治療提供更加準確的依據。

圖1 高級青光眼掃描Figure1 Glaucoma Module Premium

4 BMO-MRW在POAG中的應用

4.1 BMO-MRW在早期POAG中的診斷性能

準確評估視神經損害以及進展是開角型青光眼早期診斷及隨訪治療的關鍵。目前青光眼患者視盤結構改變常用的檢測參數是傳統-RNFL[10]，但是它會受到視神經盤解剖變異、近視性改變、視盤旁萎縮等因素影響，因此這種方法可能具有診斷局限性[11-12]。近年來，隨著OCT的GMP模式的建立，利用 APS定位精準BMO，獲得BMO-MRW在早期青光眼診斷性能方面的研究逐漸成為研究熱點。

Fan等[13]比較了傳統ONH環形掃描獲得的二維RNFL與三維BMO-MRW兩參數診斷青光眼的準確性，在95%可信區間兩參數的曲線下面積(area under the curve,AUC)分別為0.85和0.93(P＜0.05)。Li等[14]比較了早期POAG患者通過GMP掃描獲得的 BMOMRW、Bruch膜開口-最小盤沿面積(Bruch's membrane opening-minimum rim area,BMO-MRA)、BMO-RNFL及傳統的盤沿面積(optic disc margin-rim area,DM-RA)四個參數在中國人群中診斷青光眼的能力，四個參數在95%置信區間的AUC分別為0.93、0.90、0.95和0.74，該研究中其他三個參數診斷性能明顯高于傳統的DM-RA。BMO-MRW與BMO-RNFL的AUC比較差異無統計學意義，表明BMO-MRW與BMO-RNFL具有相似的診斷效能。BMO-MRA與BMO-RNFL和BMO-MRW差異具有統計學意義，說明BMO-MRA診斷效的診斷和及時干預尤為重要，以上研究發現在早期POAG的診斷中，BMO-MRW與BMO-RNFL具有相似的診斷性能，并且略高于傳統-RNFL。

Gmeiner等[15]應用SD-OCT對40名健康人、50例早期青光眼患者進行GMP掃描，獲得BMO-MRW和BMO-RNFL數值，發現在95%可信區間區分早期青光眼和健康對照組AUC分別為0.93和0.95，兩參數無統計學差異。而將BMO-MRW與BMO-RNFL結合，區分早期青光眼AUC為0.96，該研究分析兩參數結合AUC提高是因為RNFL掃描容易識別視盤周邊神經纖維層缺損，而BMO-MRW能夠識別視神經盤中央病變，因此將兩參數結合分析診斷性能更高。Wu等[16]也比較了獨立參數BMO-MRW、傳統-RNFL和兩參數結合在區分早期青光眼和健康眼的能力，發現單獨使用兩參數和結合使用對早期青光眼的診斷無統計學差異(AUC分別為：0.94、0.96和0.96)。Bambo等[17]利用線性判別函數將GMP獲得的BMOMRW與掃描直徑分別為3.5 mm、4.1 mm和4.7 mm的BMO-RNFL三個數值隨機組合，比較了隨機組合參數、傳統-RNFL、BMO-MRW和BMO-RNFL(直徑分別為3.5 mm、4.1 mm、4.7 mm)的AUC，分別為0.88、0.88、0.85、0.84、0.81、0.82，結果顯示各組之間差異統計學無統計學意義，此研究表明將BMOMRW和不同直徑下BMO-RNFL隨機組合與獨立參數相比，具有相似的診斷能力。

以上研究結果表明BMO-MRW與BMO-RNFL具有相似診斷性能，都具有很高的AUC值，在臨床應用中，可以將BMO-MRW與RNFL相結合來診斷青光眼，但對于BMO-MRW與其他參數相結合來診斷早期POAG，診斷能力是否提高，以上研究的結果仍然存在一定爭議。

4.1 BMO-MRW與VF相關性

視野(visual field,VF)是評估青光眼視功能的重要指標，也是青光眼確診的金標準，能夠完全清楚了解結構與功能之間的關系仍然是一個挑戰，也是當前關于青光眼研究的一個熱門話題。據文獻報道，當視野開始發生變化時，已有25%～35%的RGCs丟失[18]、8%～42%的RNFL缺失[3,19]，因此在視野缺損之前能夠檢測到視盤結構變化是青光眼患者長期保持視功能的基礎。也有文獻報道，青光眼患者視野與視盤結構同時發生改變甚至更早的發生改變[20]，因此監測青光眼患者的視野改變同樣非常重要。下面將探討結構參數BMO-MRW與視功能參數視野平均缺損(mean defect,MD)的相關性，并與RNFL與視野相關性作比較分析。

Amini等[21]比較了具有視野改變的POAG患者視盤結構改變與VF改變之間的相關性，MD為-5.90 dB(-12.60～-3.60 dB)，視盤結構參數采取了平均和各個扇形區BMO-MRW 和BMO-RNFL值，并且對矯正BMO大小不同的、選擇偏倚后的矯正BMOMRW與VF相關性做了研究，三種相關參數平均扇形區均值與視野的皮爾遜相關系數分別為BMOMRW：0.35～0.66；BMO-RNFL：0.55～0.80；矯正BMO-MRW：0.38～0.65，結果表明BMO-MRW和矯正BMO-MRW與視野的相關性小于BMO-RNFL，而BMO-MRW和矯正BMO-MRW比較差異無統計學意義。該研究結果表明BMO-RNFL與視野相關性更好。Reznicek等[22]對具有視野改變(MD為-8.65±7.02 dB)的POAG患者也做了相關分析，分析結果發現平均BMO-MRW和BMO-RNFL的皮爾遜相關系數分別為0.76和0.63，各個扇形區兩個參數與VF相關性普遍較差，在此基礎上該團隊還對青光眼組患者按照屈光度將小于-4.00 D患者分為一個亞組，發現在此亞組BMO-MRW的皮爾遜相關系數(0.87)明顯大于BMO-RNFL(0.62)。

以上兩項研究都是選取視盤大小正常的研究者，在不區分屈光度的情況下，兩參數與視野相關性存在爭議，這種差異可能與選取研究對象的MD值不同有關。而Reznicek團隊在按屈光度分組后發現在近視組BMO-MRW具有一定優勢。Enders團隊在異常視盤患者中研究BMO-MRW 和BMO-RNFL與視野相關性，在小視盤患者中兩參數與視野的相關系數分別為ρ=0.65和ρ=0.58。在大視盤患者中，兩參數與視野的相關系數分別為ρ=0.71和ρ=0.52，結果表明在異常視盤研究中BMO-MRW與視野的相關性更高[23-24]。由于在近視、異常視盤等視盤邊緣解剖學定位不易確定時，RNFL的測量可能會受到影響，此時BMO-MRW具有一定的優勢，因此BMO-MRW顯示出比RNFL更高的相關性。但BMO-MRW與VF的相關性還應加大樣本量中繼續研究。

Park等[25]對85名健康對照組和83例青光眼患者進行視野和OCT檢查，獲得MD值和BMO-MRW值。使用broken-stick統計模型評估VF缺失和BMOMRW值之間的關系，當VF開始下降時，此時BMOMRW的數值為檢測到的閾值，并比較了閾值上下的斜率。結果顯示在95%可信區間平均閾值為189.80μm，缺失占比為26%，在閾值上下斜率分別0.02和0.06，研究結果顯示差異具有統計學意義。因此該研究表明平均BMO-MRW缺損量達到26%才能檢測到VF損失。Li等[26]利用同樣統計學方法證實視野開始發生改變時平均BMO-MRW閾值為234.38μm，并且也發現閾值以下斜率明顯增加。在此基礎上該團隊將開角型青光眼分為POAG和正常眼壓青光眼(normal-tension glaucoma,NTG)兩個亞組，兩組的各象限平均閾值分別為228.09μm和249.68μm，但在顳下方NTG組閾值明顯低于POAG組(188.14μm和244.04μm)，差異具有統計學意義。該結果表明NTG在發生VF缺失時可能有更多視盤結構丟失，可能是因為發病機制不同而造成的。

通過以上兩項研究可以了解，當視野開始下降時，BMO-MRW已經變薄，并且存在閾值，這也間接證明視盤結構改變早于功能改變，而視盤參數BMO-MRW可能成為診斷視野前POAG的一個有力參考指標，有利于臨床醫生對視野前POAG做出正確診斷，為青光眼早期治療提供客觀依據。但是上述研究中在視野發生改變時，BMO-MRW閾值存在差異，并有研究發現在亞洲和歐洲人群中，BMOMRW診斷青光眼的靈敏度和特異度也具有差異[27]。因此在不同種族、性別、年齡間的閾值是否存在差異，有待進一步研究，期待在不久的將來，BMOMRW可以為來自不同種族的青光眼患者提供視野開始下降時的預警值。

4.3 BMO-MRW與VD相關性

使用光學相干斷層掃描血管成像技術測量的視網膜血管密度(vessel density,VD)可作為青光眼早期診斷的參考指標[28]。已有研究證實青光眼患者的VD減少，并且與視野和RNFL缺損的嚴重程度呈正相關[29]。Enders等[30]對BMO-MRW與VD的相關性進行研究，發現二者的相關系數為0.53，并與BMO-RNFL(相關系數為0.57)比較，兩參數比較差異無統計學意義，該研究表明除RNFL外，BMO-MRW與VD也具有一定的相關性，可成為青光眼早期診斷的重要結構參數。目前將BMO-MRW與VD相結合的文獻報道較少，因此該話題有待于進一步研究。

4.4 BMO-MRW在異常視盤性青光眼中的應用

在正常人群中，由于視盤大小不同，BMO-MRW值與視網膜神經纖維層厚度之間的相關性明顯不同。已有文獻報道，隨著視盤增大，BMO-MRW和RNFL均變薄，二者的相關性越好，因此在診斷青光眼時，也需要考慮視盤大小[31-32]。

小視盤與正常視盤的神經節軸突的數量是相同的，但視覺上小視盤神經視網膜邊緣似乎更厚[33]，因此更難發現小視盤患者早期青光眼結構的改變。Enders等[24]利用共聚焦激光斷層掃描成像技術軟件確定82例ONH<1.63 mm2受試者，其中51例診斷為青光眼[平均MD：(-7.50±6.70) dB]、11例診斷為高眼壓癥和20名健康對照，比較在95%特異度下BMO-MRW和BMO-RNFL的靈敏度，結果顯示BMO-MRWAUC=0.87、靈敏度為69%，BMORNFLAUC=0.81、靈敏度為66%，兩參數AUC及靈敏度相似。

大視盤神經節軸突的數量也與正常視盤相當，甚至更高，但眼底鏡下視盤的盤沿似乎變薄[33]，其原因是大視盤在生理解剖結構上表現為ONH大而不規則的凹陷。Enders團隊[23]同樣利用共聚焦激光斷層掃描成像技術的方法確定視盤大小，對125例ONH＞2.45mm2的患者進行研究，其中44例診斷為青光眼[平均MD(-10.00±6.10) dB]、11例診斷為高眼壓癥和70名健康對照。該研究發現對于大視盤患者，BMOMRW具有更好的青光眼診斷能力(BMO-MRW AUC為0.96，靈敏度為95%，BMO-RNFL AUC為0.89，靈敏度為63%)，而BMO-RNFL和RA對青光眼的診斷效能明顯降低。前文提及Li等[14]將大視盤患者作為一個獨立研究對象，同樣分析了BMO-MRW、BMO-MRA、BMO-RNFL及傳統DM-RA四個參數診斷青光眼的效能，BMO-MRW、BMO-MRA和BMO-RNFL的AUC分別為0.95、0.93和0.94，三者之間比較差異無統計學意義，但遠遠高于DM-RA(AUC為0.70)。在前文已經提到BMO-MRW、BMO-MRA 和BMO-RNFL區分普通青光眼患者與健康人的AUC分別為0.93、0.90和0.95。該研究表明BMO-MRW和BMO-MRA在區分大視盤青光眼患者與健康人的AUC有所提高。

以上研究證明，在異常視盤性青光眼的診斷中，無論是大視盤還是小視盤，BMO-MRW都具有很好的診斷效能，尤其在大視盤的診斷中，BMOMRW有明顯的優勢，這是因為無論傳統RNFL掃描還是GMP模式下RNFL掃描，環形掃描均會受到視盤增大的影響，但 BMO-MRW不會受到視盤大小影響，因此在大視盤青光眼診斷中BMO-MRW顯示出獨特的優勢。

5 BMO-MRW在近視性青光眼中的應用

近視患者視盤傾斜可能與眼軸伸長過程中視神經從眼球出口傾斜和結締組織重塑有關。由于這種解剖和組織生物力學變化，近視可能更容易受到眼壓變化的影響，從而導致近視患者青光眼患病率更高[34]。Malik等[35]對56例近視性青光眼患者(平均屈光度為-5.81 D)，74例近視患者(平均屈光度為-6.06 D)，使用SD-OCT通過定位BMO位置獲得BMOMRW和BMO-RNFL的值，研究發現在90%特異度下，近視性青光眼患者組BMO-MRW和BMO-RNFL的靈敏度均為71%，遠遠高于傳統的DM-RA，其靈敏度僅為30%，但排除近視后，BMO-MRW和BMO-RNFL的靈敏度分別為85%和81%，該研究表明在近視性青光眼的診斷中，BMO-MRW和BMO-RNFL具有相似的診斷效能，優于盤沿面積，但靈敏度遠遠低于非近視性青光眼。Park等[36]在此基礎上研究BMO-MRW和BMORNFL在早期POAG合并近視、可疑POAG合并近視和正常對照組間兩參數診斷性能的比較(三組患者眼軸平均值均大于36 mm)。研究結果顯示：平均BMOMRW和BMO-RNFL區分早期POAG合并近視組與正常對照組的AUC分別為0.95、0.93，區分早期POAG合并近視組與可疑POAG合并近視組的AUC分別為0.91、0.88，即使兩組兩參數AUC比較差異都無統計學意義，但可以看出BMO-MRW的AUC略大于BMORNFL。

由于人口老齡化和近視人數的快速增加，POAG合并近視引起視覺缺陷的風險在未來幾十年可能會急劇增加[37]。然而近視患者往往存在視盤傾斜和旋轉，視盤旁β區廣泛的萎縮弧，以及類似于青光眼的視野缺失，因此POAG的準確篩查和診斷對于臨床醫生是具有挑戰性的。由于GMP模式下的APS在解剖學上更精準地定位了盤沿組織，因此與傳統的盤沿參數相比，BMO-MRW對POAG合并近視患者的診斷更為準確，可能超過RNFL，因此BMO-MRW為臨床醫生對近視性青光眼診斷提供了良好的診斷依據。

Uzair等[38]比較了BMO-MRW與傳統-RNFL診斷OAG合并近視的可靠性，在50只中度近視眼中，有25只被青光眼專家診斷為青光眼(青光眼患病率為50%)，而傳統-RNFL檢測到72%為青光眼(50只眼中36只)、BMO-MRW檢測到56%為青光眼(50只眼中28只)。該研究說明BMO-MRW的假陽性率(14%)低于傳統-RNFL的假陽性率(33%)。由于傳統-RNFL測量不具有APS定位系統，因此對于Fodi軸的定位以及視盤中心的確定可能與實際存在差異，尤其是對于視盤邊界不清晰的高度近視患者。而 BMO-MRW是通過APS定位獲得的Fo-BMO軸，可以更準確地定位視盤中心，能夠更加真實地展示出視盤結構改變。

6 BMO-MRW在青光眼隨訪中的應用

早期發現視盤參數改變和監測進展率是決定治療方案和隨訪時間的重要因素。亞洲人的NTG在POAG中占76%[39]，因此對NTG結構參數進展速度的研究是非常有必要的，尤其是關于新參數BMO-MRW的研究。Cho等[40]觀察了115例早期NTG患者BMOMRW和BMO-RNFL的變化率。每隔三個月進行一次OCT掃描，平均隨訪時間為(20.99±6.99)月，結果發現BMO-MRW和BMO-RNFL的變化率分別為-1.64%和-1.20%，結果比較差異無統計學意義，但是平均和各個扇形區的BMO-MRW的變化率都高于BMO-RNFL，因此該研究表明BMO-MRW可以監測早期NTG患者病情變化，并且在各個象限BMO-MRW的變化率略高于RNFL。Park等[27]將111只患有POAG的眼睛按視野嚴重程度分成三組，研究發現在所有組中，RNFL在顳下區變薄的速度最快，BMO-MRW在早期POAG組中顳下區變薄的速度快而在中晚期POAG組中顳上區變薄快。RNFL變化率除鼻側以外在平均和各個象限比較差異均無統計學意義，BMO-MRW在早期POAG組顳下區的變化率比較差異均無統計學意義，但在中晚期POAG組顳上區的變化率明顯大于早期POAG組。該研究表明RNFL最快變薄速度始終是在顳下區，而BMO-MRW最快變薄速度由顳下區轉移到顳上區，這可能對青光眼發病機制的研究起到一定作用，BMO-MRW不僅是檢測青光眼進展的良好指標，并且對于探討青光眼發病及進展過程中致病機制是否發生變化也具有一定參考價值。

臨床醫生通常通過結構與視功能隨時間的變化率來監測青光眼的進展，然而在健康人群中，衰老也會導致具有與青光眼相似的視盤結構變化，因此臨床上評估青光眼進展需要考慮到因衰老造成的視盤結構改變[41]。Vianna 等[42]首次比較了青光眼患者和健康人群BMO-MRW與傳統-RNFL兩個參數的縱向變化率，該團隊每隔6個月對受試者進行一次OCT掃描，監測時間為2～4年。利用最小二乘回歸統計學方法估計個體視盤結構變化和線性混合效應模型估計平均變化率和組間差異。發現健康人群因衰老導致BMO-MRW與傳統-RNFL兩數值明顯降低，該研究解釋了為何眼壓控制良好且接受長期治療的青光眼患者視盤參數仍進行性惡化的原因。因此在評估青光眼進展時應該了解視盤與年齡相關性。Bowd等[43]對不同種族(歐洲和非洲)BMO-MRW和BMORNFL的變化率差異進行研究，發現在健康對照組和青光眼組，BMO-MRW和BMO-RNFL變化率不存在種族差異。在可疑青光眼組，歐洲和非洲BMO-MRW變化率分別為-1.82 μm/年和-2.20 μm/年，差異具有統計學意義，而BMO-RNFL變化率分別為-0.64 μm/年和-0.75 μm/年(P=0.75)，差異無統計學意義。即使BMO-MRW在不同類型青光眼都具有比較好的診斷效能，并且可以利用APS定位系統自動追蹤比較BMOMRW數值變化，但BMO-MRW會隨著衰老而發生變化，因此在追蹤青光眼進展時，臨床醫生需要考慮到老化的因素，并且也要考慮到種族差異。

對于藥物無法控制眼壓的青光眼患者，需要進一步手術治療，最常見的手術為濾過手術，Gietzelt等[44]研究發現，BMO-MRW在術后最先發生變化，厚度逐漸增加，持續到術后第一周，并且變化幅度與降壓幅度呈正相關，而RNFL變化不明顯。但該研究并不完全針對POAG。Koenig等[45]對POAG做了同樣研究，得到相似結果，BMO-MRW的增加與眼壓的降低顯著相關，在此基礎上，Park等[46]還對術后BMOMRW變化的相關因素進行分析，發現年齡越小和降壓幅度越大的BMO-MRW變化越大。Gietzelt團隊[47]還對濾過術術后患者進行長期研究，隨訪6個月后發現濾過手術對RNFL厚度和視野無明顯影響，BMOMRW隨著眼壓降低而增厚，因此眼科醫生在評估青光眼術后患者的縱向隨訪時，需要考慮BMO-MRW的這些變化。

綜上所述，BMO-MRW可以作為臨床醫生在青光眼診療過程中的一個重要參考指標，與RNFL相結合，對疾病做出正確診斷以及觀察疾病的進展情況。BMO-MRW在青光眼不同階段的變化率差異也可能有助于了解青光眼的發病機制以及預測青光眼的進展。但是作為青光眼診療過程中的重要參數，由于人口的年齡及其種族差異等因素，該參數的參考范圍可能也有差異，并且對于青光眼濾過術術后患者該參數隨著眼壓降低也有一定變化，因此在臨床應用時，臨床醫生需要考慮這些因素。

7 總結與展望

青光眼作為首位不可逆性致盲性眼病，對于青光眼準確診斷以及盡早實施正確的干預治療至關重要，BMO-MRW作為新的視盤參數，很多研究表明該參數對于青光眼的診斷以及隨訪都具有重要意義，尤其對于解剖學定位不確定的視盤結構異常的患者具有很大的優勢，相信在不久的將來，BMO-MRW將成為眼科醫生診療青光眼過程中的重要參考指標。

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