基于數據挖掘的國醫大師丁櫻治療小兒腎病綜合征用藥規律研究

鄭肖慶 ，張博， ，高敏 ，申文楠 ，劉佳佳 ，指導：丁櫻，

1.河南中醫藥大學兒科醫學院，河南 鄭州 450000；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是常見的小兒腎臟疾病，兒童發病率約為2/100 000～7/100 000[1]，以低蛋白血癥、水腫、大量蛋白尿、高脂血癥等為主要臨床特征，并具有病因多樣、病情復雜、病程漫長等特點，若未及時治療，病情加重，可導致終末期腎病，嚴重影響患兒的身心健康[2]。國醫大師丁櫻從事中醫藥防治小兒腎臟疾病研究已近50載，提出“風激水濁”“序貫辨治”等學術觀點和診療理念，臨床效果顯著。本研究基于PageRank算法，采用FangNet平臺，對丁櫻教授臨床治療NS患兒的用藥規律進行研究，以期更好地傳承名老中醫經驗。

1 資料與方法

1.1 病歷來源

選擇2013 年1 月-2020 年1 月河南中醫藥大學第一附屬醫院兒科丁櫻教授門診的NS患兒紙質版病歷。

1.2 納入標準

①符合NS診斷標準（主要參照《兒童激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南（2016）》[3]）；②年齡2～18歲，性別不限；③由丁櫻教授開具處方；④患兒癥狀、處方等信息資料完整，就診次數≥2次。

1.3 排除標準

①處方不以NS為主要治療目標；②合并急性并發癥；③正在參加其他臨床試驗者；④由于各種原因無法配合研究者。

1.4 數據預處理

基于FangNet 平臺，根據中醫癥狀綜合數據庫SymMap[4]和2020年版《中華人民共和國藥典》[5]對中醫癥狀及藥物名稱進行標準化處理。根據2020 年版《中華人民共和國藥典》[5]、《中藥學》[6]確定藥物性味歸經。雙人進行數據審核并規范數據，一人錄入，一人核對，確保數據導入無誤。

1.5 統計分析

采用Excel2019建立數據庫，對藥物頻次、頻率及性味歸經進行分析。采用FangNet 平臺[Platform of Mining TCM Empirical Prescriptions (bucm.edu.cn)]中的“Herb rank”進行藥物權重等級分析，“Herb-herb Coocurrence /Exclusivity”進行藥物-藥物的共現性與互斥性分析，“Herb-symptom Associations”進行藥物-癥狀關聯性分析，“Herb Clusters”進行藥物聚類分析。

2 結果

2.1 一般資料

共納入66例NS患兒，其中男性52例、女性14例，年齡2～18歲；涉及205診次、205首處方。

2.2 藥物頻次

205首處方涉及中藥99味，總頻次為3 017。頻次≥17的中藥共有23味。見表1。用藥頻次前10位依次為黃芪、甘草、菟絲子、當歸、太子參、黃芩、桑寄生、連翹、生地黃、知母。

2.3 藥物性味歸經

處方藥物性味歸經分析顯示，藥性以寒為主（37.72%），藥味以甘為主（45.20%），歸經以肺經為主（17.66%）。見表2～表4。

表2 205首丁櫻治療NS處方藥物藥性分布

表3 205首丁櫻治療NS處方藥物藥味分布

表4 205首丁櫻治療NS處方藥物歸經分布

2.4 藥物權重等級分析

按照FangNet平臺對核心藥的分類結果，99味藥物中有19味被分類成核心藥物。利用FangNet平臺，基于PageRank算法，建立藥物-藥物、藥物-癥狀網絡，計算癥狀與藥物關聯的拓撲排序評分（THScore，TH值），識別網絡中的關鍵節點，對藥物的權重等級進行排序。根據TH值、支持度、相關聯藥物統計并歸納核心藥物。其中核心藥物權重較高（支持度≥0.90、TH值≥50.00）的分別是黃芪、甘草、菟絲子、當歸、太子參、黃芩、桑寄生、連翹、生地黃、知母、肉蓯蓉。見表5。

2.5 藥物-藥物共現性與互斥性分析

利用FangNet 平臺對205 首處方的藥物進行藥對分析，篩選最高等級及最低等級的共出現藥對（Co-level=4/-4）。Co-level取值范圍為-4～4，值越大提示2個藥對關系越密切，值越小說明兩者關聯度越小。計算藥物相互作用邊權，即同一方中2種藥物的共現率（Co-ratio）及共現事件（Co-event）。設置共現等級=4，共現事件≥185，共現率較高（≥0.90）的藥物組合為：知母-生地黃、黃芩-太子參、黃芩-桑寄生、連翹-太子參、連翹-桑寄生、連翹-黃芩等（見表6）。設置共現等級=-4，可得互斥性較高的藥物組合。見表7。

2.6 藥物-癥狀關聯分析

應用FangNet平臺對205診次的藥物及癥狀進行藥物-癥狀關聯性分析。設置支持度0.01～1，P值0～0.05，可得藥物-癥狀關聯（見圖1）。通過藥物-癥狀關聯性研究，發現NS常用的隨癥加減組合。太子參、桑寄生、黃芩、連翹等用于面色少華；蒲公英、菊花、魚腥草、桔梗用于舌質紅、咽紅腫、偶咳；知母、當歸、生地黃、牡蠣、防風、白術、五味子、肉蓯蓉用于自汗；薏苡仁、芡實用于便溏；防風、芡實、益母草用于易感；何首烏、山萸肉、牡蠣、五味子、牡丹皮等用于脫發；丹參、紅花、益母草等用于舌質黯；砂仁、雞內金用于納差、舌質淡紅；浙貝母、決明子、檳榔用于便干等。

圖1 205首丁櫻治療NS處方藥物-癥狀關聯網絡（支持度0.01～1，P值0～0.05）

2.7 藥物聚類分析

應用FangNet平臺對205首處方藥物進行聚類分析。設定共現率為0.2、共現事件為5、模塊數量為10，得到10組潛在藥物群（見表8），聚類結果見圖2。

圖2 205首丁櫻治療NS處方藥物聚類條圖

表8 205首丁櫻治療NS處方藥物聚類潛在藥物群（共現率=0.2，共現事件=5，模塊數量=10）

3 討論

NS病機錯綜復雜，臨證首辨標本，分清主次，才能認清真要?；诩に厥褂煤箨庩柺Ш庑蜇炑葑兊奶攸c，丁櫻教授主張分期辨治，以平調陰陽，調和臟腑、扶正祛邪。

3.1 用藥特點與核心方藥

藥物權重等級分析結果顯示，丁櫻教授治療NS的核心藥物（支持度）為：黃芪（1.00）、甘草（1.00）、菟絲子（0.99）、當歸（0.98）、太子參（0.95）、黃芩（0.95）、桑寄生（0.95）、連翹（0.95）、生地黃（0.93）、知母（0.93）、肉蓯蓉（0.91）、五味子（0.34）、菊花（0.34）、牡蠣（0.33）、丹參（0.27）、芡實（0.18）、砂仁（0.17）、薏苡仁（0.14）、防風（0.11）。高頻單味藥功效分類中首先以補氣藥、補陽藥、補血藥、清熱藥、祛風濕藥等為主，其次是收澀藥、解表藥、平肝熄風藥、活血化瘀藥、化濕藥、利水滲濕藥、解表藥。這與丁櫻教授對NS病機的認識相符，即本虛標實、虛實夾雜，本虛以肺脾氣虛、腎陰陽兩虛為突出，標實以外感、水濕、濕熱、瘀血、濕濁等為主，其中又以外感、濕熱及血瘀最為常見，故治療以扶正培本為主，重在益氣健脾補腎，平衡陰陽，配合清熱、祛濕、解表、化瘀、化濕降濁等祛邪之法以治其標[7]。黃芪、太子參補益脾腎之氣，菟絲子、肉蓯蓉溫補腎陽，二者無燥熱耗陰之弊，小兒為稚陰稚陽之體，用藥不可峻猛，故選用藥性平和之品；砂仁、薏苡仁祛濕利水，體現丁櫻教授在本病早期水腫明顯階段，治療主要以益氣溫陽利水兼養陰為主；生地黃、知母以滋陰清熱涼血，在中期尤其是用激素之后，治療以養陰清熱、滋陰降火中藥為主，若汗出明顯，加五味子、牡蠣以斂汗滋陰，患兒每遇外感反復，且易傳變入里化熱，“風激水濁”[8]，故丁櫻教授在此基礎上加用防風以祛風散寒，黃芩、連翹、菊花以疏風清熱解毒，意在“清源潔流”；當歸益精補腎，桑寄生加強補益肝腎之效，又可祛風除濕，二者合補陽藥溫補腎精腎陽、培元固本、益腎降濁，治療后期陰損及陽，致腎陽虧損，出現便溏，可予芡實以澀腸止瀉；丹參以活血化瘀，因“久病致瘀”，充分體現丁櫻教授“重在調整陰陽，全程活血化瘀”的治法。以上體現丁櫻教授臨證標本兼顧，分期側重，調整劑量，以益氣健脾補腎、調理陰陽、活血化瘀為主要治法，“扶正祛邪，序貫辨治”的學術觀點明然于方中。

3.2 性味與歸經

分析丁櫻教授所用中藥性味歸經，藥味以甘居多，其次為苦、辛。甘味藥“能補、能和、能緩”，即具有補益、和中、調和藥性和緩急止痛的作用。補益藥物多具有甘味。丁櫻教授常用黃芪、菟絲子、當歸、桑寄生、太子參、肉蓯蓉、甘草等藥物滋補肝腎?？辔对镏?，邪去則腎閉藏而自堅，故曰“用苦補之，以苦堅之”。服用足量激素耗傷陰津，出現陰虛陽亢證候，故丁櫻教授臨證常運用苦味藥如生地黃、知母、黃芩等滋陰清熱、涼血解毒以糾正陰虛陽亢的陰陽偏盛狀態。辛味發散，可使郁閉之氣得暢，津液自能通行四布，使腎水歸于常道，故宜食辛以潤之。丁櫻教授臨證多用菟絲子、當歸等辛味藥物以補益肝腎，補血活血，發散郁閉之氣。藥物藥性以寒居多，其次為平性藥、溫性藥。丁櫻教授臨證多運用溫性藥取其補氣、滋補肝腎作用以治療NS患兒在激素鞏固階段氣陰兩虛證；寒藥取其清熱涼血以糾正患兒陰虛陽亢狀態。

藥物歸經結果顯示，以歸肺經、脾經、腎經、肝經較多。NS由人體內“水精四布”功能發生障礙而引起，而肺、脾、腎是“水精四布”的主要臟器，《素問·經脈別論篇》載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經并行?！彼捍x障礙，則發為水腫；精微不能輸布、封藏而下泄，則出現蛋白尿。丁櫻教授在長期臨證中發現，水腫的發病與肝的關系亦甚為密切。肝主疏泄，肝氣能疏通、暢達全身氣機，推動氣血津液運行。若肝失疏泄，肝氣郁滯，勢必影響津液的運行輸布而致津液停滯，水泛為腫，體現了丁櫻教授強調非惟腎病治腎，臨證需兼顧他臟的診療思想。

3.3 藥物-藥物關聯規則分析

本研究通過藥物共現性、聚類分析得到多組藥對，為丁櫻教授治療NS常用藥對。根據功效可分為6組。①益氣養陰藥對：桑寄生-太子參，太子參-黃芩，太子參-連翹，太子參-知母，太子參-生地黃，太子參-當歸；②補益肝腎藥對：桑寄生-黃芩，桑寄生-連翹，桑寄生-知母，菟絲子-當歸，肉蓯蓉-桑寄生，菟絲子-桑寄生，菟絲子-黃芩，連翹-菟絲子，當歸-連翹，生地黃-當歸，桑寄生-當歸，黃芩-當歸，生地黃-菟絲子；③清熱解毒藥對：連翹-黃芩，連翹-生地黃；④滋陰清熱藥對：知母-生地黃，知母-黃芩，知母-連翹，生地黃-桑寄生，生地黃-黃芩，知母-生地黃；⑤溫腎益精藥對：肉蓯蓉-連翹，肉蓯蓉-生地黃，肉蓯蓉-知母，肉蓯蓉-黃芩，肉蓯蓉-當歸，肉蓯蓉-菟絲子；⑥益氣補陽藥對：肉蓯蓉-太子參，菟絲子-太子參。太子參-生地黃藥對益氣養陰，常用于治療NS氣陰兩虛證。菟絲子-桑寄生藥對補益肝腎，知母-生地黃藥對滋陰清熱，常用于NS肝腎陰虛、陰虛火旺證。肉蓯蓉-太子參藥對益氣補陽，肉蓯蓉-生地黃藥對溫腎益精，二者常用于NS陽虛水泛及陽氣虛弱證。

3.4 藥物-癥狀關聯規則分析

本研究對丁櫻教授處方用藥及患兒當次就診時的局部癥狀和全身癥狀進行了數據采集，通過藥物-癥狀關聯性研究發現NS常用的隨癥加減組合形式。①補氣藥+祛風濕藥+清熱藥：太子參、桑寄生、黃芩、連翹等可用于治療面色少華。小兒“脾常虛”“腎常不足”，發病初期常以脾陽虛或脾腎陽虛為主，以面色少華、形腫等為特征。太子參為補氣之品，兼滋陰，既為氣陰雙補之劑、藥性平和之品，又無燥熱耗陰之弊；桑寄生，味苦、甘，性平，歸肝腎經，可祛風濕、補益肝腎，肝腎同源，同源于水谷精微，相互資助化生，上行榮養頭面?；純焊行?，肺經郁熱，酌加黃芩、連翹以清熱解毒，清透上中二焦。②清熱藥+解表藥+行氣藥：蒲公英、菊花、魚腥草、桔梗用于舌質紅、咽紅腫、偶咳。蒲公英、菊花、魚腥草均性寒味苦，桔梗味辛而苦，辛能宣發，可“載藥上行”，共奏清熱解毒、消腫散結之效。③補血藥+清熱藥+補氣藥+收澀藥：知母、當歸、生地黃、防風、白術、五味子等用于自汗。當歸補肝腎、益精血，與知母、生地黃滋陰潤燥，養陰生津，化生氣血津液，使汗出有源；白術益氣健脾、固表止汗，五味子，味酸、澀，可斂肺止汗，常用于氣虛自汗證。④補血藥+收澀藥+清熱藥：何首烏、山萸肉、牡蠣、五味子、牡丹皮等用于脫發?！鞍l為血之余”，肝藏血，腎藏精，精血同源，何首烏、山萸肉二者有補肝腎、益精血之效，牡蠣、五味子酸澀收斂，牡丹皮味苦辛寒，可入血分清透伏熱。

3.5 藥物聚類分析

通過藥物聚類分析可得到多組臨床常用藥物群。藥物群1：川芎、紅花、蒲公英、桔梗、牛蒡子，取《醫林改錯》血府逐瘀湯之意，原方用以治療胸中血瘀諸癥。丁櫻教授認為瘀血貫穿本病始終，注重活血化瘀。紅花活血祛瘀以止痛，為君藥；川芎為血中之氣藥，助君藥活血祛瘀，為臣藥；桔梗善理氣行滯，并載藥上行，使氣行則血行，有佐使之用；蒲公英、牛蒡子清熱解毒、涼血利咽。合而用之，一為活血與行氣相伍，既行血分瘀滯，又解氣分郁結；二為既能升達清陽，又可清熱解毒，瘀去熱清，可奏“清源潔流”之功。藥物群2：防風、茯苓、白術、龍骨、何首烏取自玉屏風散之意，出自《究原方》，原是治療表虛自汗常用方，白術益氣健脾又培土生金，防風辛潤以祛風散邪，二者相須可固衛氣、實肌腠，加茯苓合白術增強健脾祛濕之力，因小兒“形氣未充”，丁櫻教授臨證用藥時常以益氣固表實衛，扶正祛邪為要，若氣虛汗出明顯，加龍骨以斂汗，酌加制何首烏以補肝腎、益精血，培補先天之本，“邪不可干”。藥物群3：黃芪、甘草、菟絲子、當歸取補中益氣湯之意，本方源自《內外傷辨惑論》，原主治脾胃氣虛證、氣虛下陷證及氣虛發熱證。小兒脾常不足，加之飲食不節，易損傷脾胃，納運乏力，氣血生化乏源。其中黃芪補中益氣固表，炙甘草補脾和中，其氣既虛，營血易虧，用當歸以補養營血，且“血為氣之宅”，可使所補之氣有所依附，菟絲子補腎益精、固腎降濁，四藥相伍主以甘溫，益氣補中，培本固元，補而不滯。藥物群4：太子參、桑寄生、黃芩、連翹、生地黃取當歸六黃湯之意，原方出自《蘭室秘藏》，主治陰虛火旺盜汗證。生地黃、桑寄生入肝腎而滋陰養血，陰血充則水能制火，黃芩、連翹苦寒瀉火以堅陰，太子參平補氣陰，諸藥合用，滋陰瀉火兼施，體現丁櫻教授根據本病使用激素后出現的氣虛、陰虛之證，治療以益氣養陰、滋陰降火為首則，標本兼顧。

4 結語

丁櫻教授認為，NS屬中醫學“水腫”“尿濁”范疇，病機可概括為本虛標實，使用激素后會出現“序貫演變”的證型規律，臨床需首辨標本，在服用激素的不同階段，進行分期論治，總則是以扶正為本，祛邪為要，以“扶正祛邪，序貫辨治”的臨床思想為主線，活血化瘀貫穿始終。