肝硬化患者的營養不良與管理*

侯 維,鄭素軍

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院,北京 100069)

肝臟是人體重要的代謝器官,所有宏量營養素(碳水化合物、脂肪和蛋白質)的代謝均在肝臟中進行,人體很多酶的功能也與肝臟代謝相關。肝臟功能直接影響機體營養狀態。肝硬化是一種進行性慢性肝臟疾病,正常的肝細胞壞死、功能喪失,被纖維組織所取代。營養不良是肝硬化患者的重要并發癥,發生率為65%～90%,是影響肝硬化患者預后的獨立危險因素[1]。肝臟發生疾病時可出現復雜的營養素代謝改變和不同程度的蛋白質-能量營養不良[2-3]?？茖W、合理的營養支持無疑是改善肝硬化患者代謝及預后的關鍵治療手段,有助于改善患者肝功能指標,降低空腹血氨水平,改善機體負氮平衡狀態?，F將肝硬化患者的營養評定及干預綜述如下,以期為其臨床診療提供參考依據。

1 發病機制

肝硬化患者營養不良的病因是多因素的,能量和蛋白質攝入減少、炎癥、吸收不良、營養代謝改變、激素紊亂、高代謝和腸道微生物群失調均可導致營養不良。此外,禁食時間和飲酒等外部因素對營養不良也有影響。

1.1能量和蛋白質攝入量減少 在肝硬化患者中能量和蛋白質攝入量減少是導致營養不良的最常見原因。在不同的研究中能量攝入不足的患者占9.2%～100.0%,這取決于評估方法和患者群體[4]。能量和蛋白質攝入減少是多種原因所致的,如門靜脈高壓引起的胃運動和舒張功能受損導致營養攝入減少;腹腔積液引起的早期飽腹感也會導致食物攝入量減少;由于微量營養素缺乏而導致的嗅覺下降和(或)味覺障礙也可能是導致攝入量減少的原因。此外,腹腔積液患者推薦的低鹽飲食可能會影響患者的食欲從而導致營養攝入不足。在一些肝硬化的研究中,可在外周血中觀察到高水平的胃饑餓素[5]。胃饑餓素是唯一已知的外源性促食欲激素,通常能增加食欲和食物攝入量。然而,盡管胃饑餓素水平很高,但肝硬化患者食欲并未增加。因此,高胃饑餓素水平可被認為是肝硬化的一種無效的代償機制。然而,所有這些因素的作用都是錯綜復雜、相互影響的,對具體個體,究竟哪個因素具有主要作用仍需具體分析,在評估每例患者的營養攝入量時應考慮所有的因素,進行個體化分析。

1.2宏量和微量營養素的吸收不良及代謝改變 肝硬化患者常出現脂肪吸收不良。膽汁酸代謝受損影響脂肪的消化和脂溶性維生素吸收,肝硬化患者常見的小腸細菌過度生長導致膽汁酸過早分解影響脂肪吸收[6],繼發于酒精濫用的慢性胰腺炎在肝硬化患者中也很常見,也可以導致脂肪吸收不良。由門靜脈高壓性腸病引起的蛋白丟失是蛋白質營養不良的原因之一[7]。關于肝硬化患者碳水化合物吸收不良目前尚無相關發現。

除吸收不良外,肝硬化患者碳水化合物、脂肪和蛋白質代謝也發生了改變,根據病因的不同,其代謝變化特點也不同。在脂肪代謝方面,慢性飲酒通過刺激脂質生成改變脂質代謝,激活極低密度脂質代謝,導致酒精性脂肪性肝病。酒精攝入還主要通過抑制線粒體β-氧化來損害脂肪酸分解代謝,這是酒精導致肝臟脂質蓄積的最重要原因,并使甘油三酯在肝臟堆積[8]。肝硬化患者還存在蛋白質分解代謝增加和合成減少的問題,血清支鏈氨基酸(BCAA)水平降低,芳香族氨基酸水平升高,在肝性腦病和肌肉萎縮的發病機制中也具有一定作用[9-10]。在葡萄糖代謝方面,外周胰島素抵抗、糖酵解酶的改變、葡萄糖和胰島素轉運體的改變均有文獻報道。這些可能導致肝糖原合成減少、儲備降低等,成為氨基酸糖異生增加和二級蛋白質分解的原因。碳水化合物代謝的異常會導致夜間饑餓狀態[11]。此外,門靜脈高壓和門體分流對蛋白質能量代謝也存在影響,具體作用機制尚未完全闡明。雖然肝硬化患者上述宏量營養素代謝變化的機制已得到很好的研究證實,但這些發現的直接治療意義尚未明確。

除宏量營養素外,微量元素、礦物質和維生素的缺乏在肝硬化患者中也很常見,這與脂肪吸收不良、利尿劑的使用和攝入不足等多種原因相關。此外,肝功能障礙本身可導致微量元素代謝的改變,如鋅、硒、鐵、鎂在肝硬化患者外周血中的水平通常降低,而銅、錳可增加[12]。脂溶性維生素缺乏在肝硬化患者中很常見,這反過來也會損害其他營養物質的吸收,如蛋白質和脂肪。脂溶性維生素的吸收需要膽汁酸幫助形成乳糜微粒,從而被腸細胞吸收進入循環中。在肝硬化患者中常出現膽汁酸的分泌異?？赡軐е轮苄跃S生素缺乏,特別是黃疸患者。微量元素和維生素缺乏反過來會對營養攝入產生不良影響,形成肝硬化患者營養不良的惡性循環,如鋅、維生素A缺乏會影響味覺和嗅覺,從而降低食欲。維生素D缺乏與預后不良、死亡率及并發癥發生率增加相關,但目前尚不清楚維生素D缺乏是否僅是晚期肝病的表象,還是有直接的病理生理關系。肝硬化患者外周血水溶性維生素,特別是維生素C、B1、B2、B6及葉酸也會降低[11],而維生素B12水平會出現升高的假象,其原因可能是肝細胞破壞導致大量維生素B12進入循環[12]。

肝硬化患者不僅吸收和代謝改變,能量消耗也會導致營養不良。15%～30%的肝硬化患者存在高代謝現象,靜息能量消耗大于120%預測值[13-14]。高代謝狀態對整體無肝移植人群和肝移植后早期存活率均有不良影響[14]。肝硬化高代謝的原因尚不完全清楚。在慢性酒精性肝病中白細胞介素-1、白細胞介素-6和轉化生長因子水平升高很常見[15]。因此,炎癥被認為是高代謝和營養不良的一個促進因素,此外,腎上腺素能活性增加也是可能的促進因素,促炎性細胞因子水平的升高可能直接是食欲降低的原因[16]。

1.3腸道微生物群失調可能是導致營養不良的潛在原因 營養狀況的改變與肝硬化患者明顯的腸道微生物群失調有關[17]。腸道微生物群是一種營養信號轉換器,具有合成或修飾營養信號分子的能力,如短鏈脂肪酸(SCFA)和BCAA。已知有些細菌屬可產生SCFA,如擬桿菌、糞桿菌、琥珀弧菌、丁酸單胞菌等。在肝硬化患者中產生SCFA的細菌種類減少[18]。在肝硬化患者中觀察到的腸道微生物組成的改變與炎癥反應介導的蛋白質分解代謝增加有關[17]。腸道微生物群失調進一步與腸道通透性增加和細菌易位相關,這與炎癥反應和肝硬化并發癥相關。迄今為止,尚不清楚腸道微生物群失調與肝硬化營養不良的因果關系,研究這一問題的意義在于開發微生物組靶向治療策略,以改善肝硬化患者的營養不良。

2 診 斷

營養不良是肝硬化患者的臨床特征和并發癥,與預后不良有關,早期診斷很重要。營養不良的診斷包括營養篩查和營養評定兩部分。然而,目前用于肝硬化患者的預后模型,如終末期肝病模型和Child-Pugh評分均不包括營養篩查或評定。對所有肝硬化患者在每次就診時推薦通過評定Child-Pugh評分和體重指數(BMI)進行營養風險的快速預篩查,當處于高風險時(Child-Pugh評分C級或BMI<18.5 kg/m2)應立即完成營養評定,包括對肌少癥的評定,以確認是否存在營養不良并確定其嚴重程度[3,19-20]。

由于肝硬化患者存在液體潴留的情況,普通人群常見的營養不良篩查工具并不適用于肝硬化患者,因此,建議使用一些特殊的篩查工具,如皇家自由醫院-營養優先排序工具(RFH-NPT)[21]。對中、高風險患者(RFH-NPT評分大于或等于1分)應使用肝硬化特定的營養評定工具進一步進行詳細的營養評定,如主觀全面評估(SGA)或RFH全面評估,同時,進行詳細的膳食攝入評估[22]。對有營養不良高風險的患者建議除進行詳細的營養評定外,還應進行肌少癥的評估,以確認營養不良的并發癥,并確定營養支持的方案。對伴有肥胖的肝硬化患者(Child-Pugh A或B且BMI>30 kg/m2),應針對肥胖進行營養和生活方式干預[21]。事實上營養評定過程是非常繁瑣且耗時的,且需了解多種營養指標,因此,建議由營養師來完成[21]。對營養不良風險低的患者應每年進行重新篩查1次,其他中、高風險患者應每1～6個月重復評定1次。營養篩查和評定流程見圖1。

圖1 營養篩查和評定流程[21]

3 治療策略

3.1日常飲食 飲食干預對肝硬化患者預后的積極作用已被廣泛證實,改善肝硬化患者的營養狀況可降低并發癥發生率和降低病死率[23-24]。有研究證實,由多學科團隊協助進行的營養干預能改善患者營養狀況、生活質量和生存率[24]。肝硬化患者推薦的宏量營養素組成主要關注蛋白質攝入量。肝硬化患者由于蛋白質周轉和分解代謝的增加,蛋白質需求增加。高蛋白質攝入量可改善營養狀況。即使是肝性腦病患者也將受益于正常、高蛋白攝入[25]。不同指南關于蛋白質攝入量的建議略有不同,推薦每千克體重攝入1.2～1.5 g蛋白質,取決于患者的營養狀況。對肝硬化患者的碳水化合物和脂肪攝入量并沒有具體的建議。

目前的證據表明,進食時間和頻率對改善肝硬化患者的營養不良很重要。長時間的夜間禁食會導致肝硬化患者糖原耗竭。睡前加餐50 g碳水化合物為主的復合食物可改善氮代謝,增加去脂體重,改善合成代謝抵抗和肌肉減少癥[26-27]。每天5～6次的高進餐頻率會減少白天的分解代謝發生。

營養咨詢和干預的重點應是保證足夠的經口膳食攝入量。如經口進食不能滿足患者營養需求可考慮腸內營養管喂養來實現其營養和能量目標。非出血性食管靜脈曲張不是放置鼻胃管的禁忌證[28]。但內鏡胃造口術與并發癥風險相關,特別是出血,因此,不推薦用于晚期慢性肝病患者。對中、重度營養不良的肝硬化患者,如不能經口進食或不能充分喂養可根據ESPEN建議開始腸外營養。此外,當禁食時間超過72 h時也應給予腸外營養。由于肝硬化患者更容易發生膿毒癥及感染,應注意避免中心靜脈導管相關感染。

對肝硬化腹水的治療許多指南推薦“限鹽”飲食,限制在每天90 mmol氯化鈉(5.2 g)。低鈉飲食雖有助于腹腔積液更快地消失,使患者對利尿劑的需求減少,但也可能導致飲食依從性差,因膳食味道受損,能量和蛋白質攝入減少,增加營養不良的風險。因此,針對每例患者應仔細權衡利弊,最好由多學科團隊綜合考慮制定營養干預方案。

3.2口服營養補充劑 口服營養補充劑可幫助肝硬化患者實現營養目標。通過口服營養補充劑可顯著改善人體測量指標,如去脂體重和BMI及血清蛋白等。一些研究發現,口服營養補充劑也可改善患者預后[29],還可改善營養不良肝硬化患者的生活質量、功能狀態和康復能力。在給藥時間方面,夜間口服營養補充劑對改善全身蛋白狀態的效果優于日間。由于口服營養補充劑也含有微量營養素和維生素,這可能對肝硬化患者有額外的好處。

3.3氨基酸類 肝硬化患者的血清BCAA水平較低,因其優先被用作能量底物,但同時也是蛋白質合成和氨解毒所必需的。補充BCAA已被證明可防止脂解和蛋白質水解,并改善氮平衡、肌肉質量、營養狀況、延長患者無并發癥生存時間、提高生活質量和降低肝細胞癌風險[30]。對肝性腦病患者,富含BCAA的植物蛋白被認為是理想的蛋白來源,不僅因其比動物蛋白耐受性更好,還因植物蛋白可能對腸道微生物群的組成產生積極影響。BCAA也可作為睡前加餐,以改善營養狀況,特別是對蛋白質不耐受的患者。

4 小 結

營養不良是肝硬化患者的常見表現和并發癥,診斷具有挑戰性,且經常被忽視。對所有肝病及相關醫師進行關于肝硬化營養不良的教育,并聯合經驗豐富的營養師,在肝硬化患者營養不良的管理過程中至關重要。從病理生理學的角度來看,還需做更多的工作確定營養不良的驅動因素,特別是考慮到腸道微生物群和營養代謝之間復雜的相互作用。治療應在營養不良發展中的其他病理生理機制,如炎癥和生態失調方面進行拓展,以確定除單純增加營養攝入量以外的潛在治療靶點。理想情況下應采用多中心、多學科方式診治肝硬化患者營養不良。