腸道菌群調節或為普通變異型免疫缺陷病治療提供新思路

晁雨燕，徐浩杰，趙麗丹

作者單位：100730 中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院風濕免疫科

普通變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)是常見的一種原發性免疫缺陷病，其特征是血清免疫球蛋白水平減低，感染、自身免疫性疾病和惡性腫瘤的發病風險增高，同時還具有一系列免疫失調相關表現。普遍認為遺傳缺陷是CVID的主要發病因素，但免疫失調的確切原因在絕大多數病例中尚不清楚。越來越多的證據表明CVID患者的腸道菌群嚴重失衡，60%以上的CVID患者存在小腸細菌過度繁殖[1]。菌群失調不僅會加重腸道屏障的損傷，導致細菌、細菌組分或其代謝物的遷移，促進全身炎癥，還為多重耐藥病原菌，如耐萬古霉素腸球菌和產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌的定植創造了條件?；謴湍c道菌群的平衡狀態在CVID治療中具有一定作用。意大利那不勒斯費德里科二世大學轉化醫學系的Gilda Varricchi教授團隊在其綜述中，討論了包括飲食、益生菌、后生元和糞菌移植等基于腸道菌群調節的治療方法在CVID患者中的應用，為CVID的治療提供了新思路(圖1)[2]。

圖1 調節CVID患者腸道微生物群的潛在治療方法引自：Poto R，Laniro G，de Paulis A，et al. Is there a role for microbiome-based approach in common variable immunodeficiency？Clin Exp Med，2023，23：1981-1998.

1 飲食

飲食在調節腸道微生態平衡中起著重要作用?！熬嚎衫玫奶妓衔铩?microbiota accessible carbohydrates，MACs)是指不能被宿主消化但能被腸道菌群代謝利用的碳水化合物。這些碳水化合物包括菊粉類果聚糖(如菊粉、低聚果糖、果寡糖等)、半乳糖和其他異多糖。富含MACs(例如不含加工食品的全谷物、蔬菜、豆類等)的飲食可能有益于維護人類腸道菌群健康，MACs缺乏則會導致腸黏膜屏障完整性的破壞。缺乏足夠MACs時，腸道黏液層可能被黏蛋白降解菌降解，從而允許更多病原體通過黏膜上皮通路進入黏膜下層，導致致命性結腸炎的發生[3]。CVID患者的血清維生素A、D水平常低于正常水平，而這兩種維生素在調節腸黏膜屏障功能和腸道菌群種類中具有重要作用，補充維生素D可提高腸道菌群豐度，降低厚壁菌門/擬桿菌門比值[4]。

2 益生菌

益生菌是指當給予充足劑量時，有益于機體健康的微生物菌株[5]。益生菌存在于發酵食品中，既可以是天然存在的，也可以是人工添加的。益生菌不僅可以抑制病原菌的生長，競爭利用病原菌所需的營養物質，還可通過調節緊密連接信號通路中的基因表達以維持腸黏膜屏障完整性。此外，也可通過誘導不同的細胞因子(如IFN-γ和TNF-α)調節黏膜免疫功能，及產生適應性免疫反應。這種作用與益生菌菌株本身有關。益生菌通過在體外和體內促進分泌型IgA的產生參與機體免疫應答。多項研究表明，特定益生菌菌株可增強機體對感染的體液免疫應答[5]。益生菌的另一特性是通過合成有機酸(即乙酸和乳酸)等小分子化合物和細菌素類大分子抑菌化合物抑制致病菌的生長?？傊?，所有這些證據表明，益生菌可通過多種機制改善腸道上皮屏障的緊密性和完整性，從而對疾病結局產生積極影響。

3 后生元

后生元也被稱之為“后生素”，其定義為對宿主健康有益的滅活微生物或微生物菌體成分，包含其發酵過程中產生的代謝物、分解發酵底物釋放的活性小分子、死亡的細胞及裂解后的細胞組分等。有研究表明，給予外源性短鏈脂肪酸(shortchainfattyacids，SCFAs)(乙酸、丙酸和丁酸)可以改善結腸炎小鼠模型中的炎癥狀況，腸道細菌將色氨酸轉化為色胺和吲哚類代謝物對維持腸黏膜屏障功能具有重要意義[6]。最近發表的一項研究表明，CVID患者的血漿代謝物氧化三甲胺(TMAO)和三甲胺(TMA)水平高于健康個體。血漿TMAO水平與脂多糖和炎癥標志物(即IL-12和TNF-α)的增加以及腸道γ-變形菌的豐度相關[7]。在小鼠模型中，抑制L-肉堿產生TMA(TMAO合成的第一步)的特定微生物酶可以延緩動脈粥樣硬化斑塊的發展，這為靶向微生物代謝提供了證據。腸道微生物代謝產物在人體宿主中可能具有多效性。SCFAs可以作為免疫調節和抗炎代謝物[8]。其中，丁酸鹽已被發現可通過組蛋白乙?；蛲ㄟ^刺激GPR109A和GPR43(GPCRs)信號上調Foxp3轉錄，或激活NLRP3，以促進Na?ve CD4+T細胞向Treg細胞分化[9]，這對于維護腸道穩態和腸上皮修復至關重要。盡管尚缺乏足夠證據，但基于代謝物的治療當前已展現出了良好的治療前景。而且，對于如CVID這樣的原發性免疫功能缺陷的患者，后生元可能是較益生菌更安全的菌群調節劑。

4 糞菌移植

糞菌移植(fecalmicrobiotatransplantation，FMT)是將健康供體的整體微生物組轉移到受體腸道中的治療方法。通過增加受體體內細菌、病毒、真菌和古細菌的多樣性，恢復腸道微生態平衡，增強對病原體的免疫防御發揮治療作用[10]。其主要機制包括分泌黏蛋白和抗菌肽，以修復受損的腸黏膜屏障或生成次級膽汁酸以抑制病原菌孢子萌發。當前，FMT已經是臨床上治療難治或復發性艱難梭菌腸道感染的有效治療方法，其嚴重不良事件發生率與其他免疫功能低下患者相當[11]。FMT在免疫功能低下患者中的應用尚限制在獲得性免疫缺陷(如HIV感染、免疫抑制劑治療和抗腫瘤藥物治療中的患者、實體器官移植受者等)。在恢復CVID相關的菌群失調及未來的多重耐藥菌腸道去定植作用尚需進一步研究。

總體而言，腸道菌群在CVID的發病機制及治療中具有重要作用已逐漸成為學界共識。通過飲食、益生菌、后生元和FMT調節腸道微生物群來改善胃腸道癥狀可能是CVID患者新的治療策略。