乳腺癌術后輔助放療過程中中性粒細胞減少癥發生的危險因素分析

金龍 曹菲 張瀝 馬少君

(陜西省人民醫院,陜西 西安 710068 1 放療科; 2 腫瘤內科; 3 MRI室; 4 放射科)

世界衛生組織國際癌癥研究機構2020年12月發布全球最新癌癥相關數據顯示,乳腺癌已成為全球人群中第一大腫瘤類疾病,嚴重影響著人類尤其是婦女的身心健康及生命安全[1]。放療是乳腺癌綜合治療的重要手段之一,是降低保乳手術和高危乳房切除手術患者復發率,并延長其生存時間的一項重要措施[2]。但同時,乳腺癌術后輔助放療不可避免照射患者患側胸骨及肋骨,殺傷造血細胞,且前期化療常導致骨髓增殖活性明顯低下,放療期間骨髓抑制的發生率較高。超過2級骨髓抑制發生可導致放射治療的調整或治療中斷,影響總體的治療效果[3]。因此,探究乳腺癌術后輔助放療過程中發生2級及以上中性粒細胞減少癥的影響因素,并且提前加以控制,具有重要臨床意義[4]。本研究回顧性分析了2018年1月—2020年12月間93例于我院行乳腺癌術后放療患者的臨床資料,旨在明確2級及以上中性粒細胞減少癥發生的危險因素,以求為乳腺癌患者術后輔助放療是否發生骨髓抑制的預估提供臨床參考。

1 資料與方法

選取2018年1月—2020年12月于我院初治并行輔助放療的乳腺癌術后患者93例?；颊呒{入標準:①經病理學檢查確診為乳腺癌;②行新輔助化療+手術者或手術+輔助化療后輔助放療者;③完成全程化療及全劑量放療者;④乳腺癌為單側病變者;⑤臨床資料完整者?；颊吲懦龢藴?①早期乳腺癌術后未行放射治療者;②乳腺癌存在遠處轉移者;③男性乳腺癌;④放射治療前1周內中性粒細胞絕對值<1.8×109/L者;⑤放射治療前1周內使用短效重組人粒細胞集落刺激因子或2周內使用長效聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子者;⑥合并免疫性疾病及其他惡性腫瘤者;⑦治療前合并急性感染者;⑧合并血液系統疾病者;⑨合并嚴重肝、腎疾病者。

所有患者均按照中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南[5]的要求行輔助放療。根據常見不良反應術語評定標準5.0版[6]的標準,將輔助放療后出現中性粒細胞減少癥患者分為四級,其中將無或僅達1級中性粒細胞減少癥患者設為對照組,2級及以上中性粒細胞減少癥患者設為觀察組。收集兩組患者年齡、病變部位、體質量指數(BMI)、乳腺癌臨床分期、乳腺癌分子分型、初診血液學指標、是否行抗Her-2靶向治療、化療周期、化療期間是否發生4級骨髓抑制、放療前血液學指標、放療靶區范圍、計劃靶區體積(PTV),以及胸骨及肋骨的下述指標:平均照射劑量(Dmean)、接受大于20 Gy照射體積與總體積之比(V20)、接受大于30 Gy照射體積與總體積之比(V30)。

2 結 果

2.1 兩組患者的臨床資料比較

共有93例乳腺癌患者納入本研究,其中33例(35.5%)未發生中性粒細胞減少癥,發生1、2、3級中性粒細胞減少癥者分別為29、23、8例,觀察組31例,對照組62例。所有患者年齡26～75歲,中位年齡50(43,56)歲。兩組患者的乳腺癌分子分型、初診白細胞計數、初診中性粒細胞絕對值、化療期間發生4級骨髓抑制患者構成比、放療前白細胞計數、放療前中性粒絕對值、放療前血紅蛋白水平、放療的PTV、放療胸骨Dmean、V20、V30等指標比較差異具有顯著性(χ2=4.511、9.900,t=2.286～9.900,P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 影響2級及以上中性粒細胞減少癥發生的多因素logistic回歸分析

將單因素分析中P<0.05的變量納入logistic回歸方程。納入的自變量:分子分型(Luminal A=1,Luminal B=2,三陰型=3,Her-2過表達型=4),初診白細胞計數(≥4×109/L=0,<4×109/L=1),初診中性粒細胞絕對值(≥2×109/L=0,<2×109/L=1),化療期間發生4級骨髓抑制(未發生=0,發生=1),放療之前白細胞計數(≥4×109/L=0,<4×109/L=1),放療之前中性粒絕對值(≥2×109/L=0,<2×109/L=1),放療前血紅蛋白(≥120 g/L=0,<120 g/L=1),以及放療PTV、胸骨Dmean、V20和V30。多因素logistic回歸分析結果顯示,放療PTV增大及胸骨Dmean劑量增大均為患者2級及以上中性粒細胞減少癥發生的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響2級及以上中性粒細胞減少癥發生的多因素logistic回歸分析

2.3 2級及以上中性粒細胞減少癥發生的危險因素的ROC曲線分析

ROC曲線圖顯示,放療PTV的cut-off值為733.28 mL,AUC為0.664,靈敏度83.9%,特異度56.5%;胸骨Dmean的cut-off值為2 213.5 cGy,AUC為0.749,靈敏度80.6%,特異度67.7%。通過串聯試驗得出兩指標聯合的AUC為0.786,靈敏度96.8%,特異度58.4%。見圖1。

圖1 PTV、胸骨Dmean及兩指標聯合預測2級及以上中性粒細胞減少癥發生的ROC曲線

3 討 論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。在中國,乳腺癌的發病率保持著3.9%的年增長率,2020年新發病例達42萬,約有12萬女性因乳腺癌死亡[7-8]。乳腺癌術后輔助放療是乳腺癌綜合治療中不可或缺的一部分,可降低50%～70%的局部復發風險[9]。在乳腺癌臨床放療過程中,1級中性粒細胞減少癥患者不需特殊處理即可安全完成放療,一旦出現2級及以上中性粒細胞減少癥,將會導致放療中斷,影響放療效果,并有可能增加放療局部皮膚軟組織感染和放射性肺炎的發生率,嚴重時甚至危及患者生命[10]。另外,乳腺癌化療多采用高中度致骨髓抑制風險的方案,且化療過程中可能多次使用粒細胞刺激因子刺激造血,造成骨髓增殖活性、儲備能力的明顯下降[11],但化療對隨后放療所致的骨髓抑制是否有影響,目前相關報道較少[4]。本研究結果表明,化療過程中發生4級骨髓抑制的患者,放療時發生2級及以上中性粒細胞減少癥的風險較高。

成人的活性骨髓主要分布在扁骨中,其中骨盆中活性骨髓占比較大,約占50%[12],所以對盆腔放療的患者骨髓保護的研究較多[13-14]。ROSE等[15]研究顯示同步放化療的宮頸癌患者骨盆諸骨V10>95%且V20>76%時,將加重骨髓抑制程度。羅建奇等[16]研究顯示,進行骨髓保護可顯著降低同步放化療宮頸癌患者2級及以上骨髓抑制的發生率。王健仰等[17]研究同樣顯示,同期放化療的直腸癌患者骨盆骨髓照射劑量與急性血液不良反應發生率及其嚴重程度明顯相關。在胸部放療中,胸骨及肋骨的照射體積和劑量往往與骨髓抑制的發生相關。高飛等[18]研究表明,在食管癌術后放療患者中,發生2級及以上骨髓抑制患者的胸骨Dmean、V20、V30均顯著高于未發生組。耿沖等[19]研究證實,接受放療的食管癌患者胸骨Dmean、V30、V40、V50值越高,2級及以上的骨髓抑制發生的可能性則越大。王強等[4]研究顯示,乳腺癌術后輔助調強放射治療中肋骨與胸骨Dmean、V30、V40對骨髓增殖活性影響顯著,與肋骨相比胸骨對射線更為敏感,發生2級骨髓抑制的胸骨Dmean界值為(1 963.43±222.11)cGy。本研究顯示胸骨Dmean>2 213.5 cGy的患者發生2級及以上中性粒細胞減少癥風險較高,與上述研究結果較為一致。乳腺癌患者術后放療靶區范圍也被認為是骨髓抑制的危險因素,接受鎖骨上胸壁放療的患者會引起較重的骨髓抑制[20]。由于本研究中納入全乳照射患者較少(5.4%),故未得到相同的結果,但更大的照射范圍意味著更多的胸骨及肋骨受到照射,本研究證實PTV>733.28 mL的患者更容易發生2度及以上中性粒細胞減少癥,上述結論也與既往研究結果相符[21]。本研究表明,PTV>733.28 mL及胸骨Dmean>2 213.5 cGy是乳腺癌患者術后輔助放療期間發生2級及以上中性粒細胞減少癥的獨立危險因素;但單一指標預測效能較低,聯合預測可將AUC提高至0.786。臨床工作中,乳腺癌術后輔助放療PTV由患者臨床特征決定,針對PTV>733.28 mL的乳腺癌患者,制作放療計劃時除了綜合考慮心肺受照劑量外,還需盡可能避讓胸骨,降低胸骨Dmean,以減少患者發生2級及以上中性粒細胞減少癥的風險。

本研究存在一定不足之處,比如入組患者化療方案各異,化療期間預防性和治療性升白細胞藥物及用量各不相同,難以保證放療前骨髓情況的一致性,應在后續研究中給予修正。本研究提示PTV>733.28 mL和胸骨Dmean>2 213.5 cGy是乳腺癌術后輔助放療過程中發生2級及以上中性粒細胞減少癥的獨立危險因素,兩指標聯合對放療中2級及以上中性粒細胞減少癥的發生具有較高預測價值,可以為乳腺癌術后輔助放療患者的臨床治療決策提供參考。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過陜西省人民醫院倫理委員會的審核批準(文件號2022倫審第R014號)。所有試驗過程均遵照《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：金龍、馬少君參與了研究設計;金龍、曹菲、張瀝與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文,且均聲明不存在利益沖突。