支氣管哮喘患兒感染新型冠狀病毒的橫斷面調查

施婷婷 頡雅萍 陳容珊 印根權 盧 根 何春卉

支氣管哮喘(以下簡稱哮喘)是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征的異質性疾病,是兒童時期最常見的慢性呼吸道炎癥性疾病[1]。哮喘發病機制復雜,病因多樣,因反復發作而嚴重影響兒童學習、生活和身心健康,其中病毒感染是兒童哮喘急性發作的重要誘因之一。在新型冠狀病毒(COVID-19)感染大流行期間,中國根據 COVID-19 的傳播特性,采取了居家隔離、限制公眾聚集活動等措施,控制病原體的傳播[2]。在此期間,國內尚未有足夠數據特別是兒童數據表明哮喘與 COVID-19感染之間的關系。

自2022年12月初中國調整防疫政策后,逐步有包括兒童在內的大規模人群感染COVID-19,哮喘患兒感染COVID-19后的治療與管理是值得探討的問題,包括過敏原特異性免疫治療(AIT,脫敏治療)及抗IgE治療(奧馬珠單抗治療)是否受COVID-19感染影響。

1 方法

1.1 研究設計 橫斷面調查。 在中國COVID-19防疫政策調整后的1個月(2023年3月10～31日)時間窗內招募廣州醫科大學附屬廣州市婦女兒童醫療中心(我院)呼吸、哮喘門診和脫敏-抗IgE治療門診就醫的兒童行改良過敏性鼻炎及哮喘患兒COVID-19感染后問卷(簡稱改良問卷)調查,以招募時間窗近4個月(2022年11月16日至2023年3月16日)發生COVID-19感染并既往診斷哮喘患兒為哮喘組,既往無哮喘病史的兒童為非哮喘組,分析COVID-19感染是否影響哮喘的控制及治療。

1.2 倫理和知情同意 本研究獲得我院倫理委員會審批通過,倫理號:穗婦兒科倫批字[2023]第223A01號。

1.3 診斷標準 ①哮喘診斷:參考兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)[1];②COVID-19感染確診標準:自測或醫療機構檢測COVID-19抗原或核酸抗體陽性。

1.4 哮喘的治療原則 我院哮喘治療分為塵螨脫敏、奧馬珠單抗、規律吸入糖皮質激素(ICS)和按需用藥(未用長期哮喘控制藥物治療的患兒,急性發作時依據病情按需使用緩解藥物等治療),呼吸科醫生根據臨床判斷選擇不同方法干預。

1.5 改良問卷 基于廣州醫科大學附屬第一醫院呼吸疾病研究所開發設計的《過敏性鼻炎及哮喘患兒COVID-19感染后調查量表》,并得到了用于兒童人群的問卷改良授權。

1.5.1 改良問卷主要內容 包括3部分:①基本人口學特征及臨床疾病基本情況(25個條目),②COVID-19疫苗接種情況(6個條目)及感染時癥狀調查(53個條目),③COVID-19感染前4周(15個條目)和COVID-19感染后哮喘癥狀變化(15個條目)。問卷共114個問題,均為選擇題,部分問題為關聯邏輯出現跳題為有效問卷,除此之外出現任意填寫缺項均視為無效問卷。

1.5.2 調查時間、現場和填寫 在招募時間窗內我院呼吸、哮喘門診和脫敏-抗IgE治療門診中參與改良問卷填寫的家長,通過互聯網問卷星調查問卷平臺,以現場掃碼的方式,在改良問卷指導員陪同下現場填寫并提交,填寫時間約5 min。

1.5.3 改良問卷數據收集與分析 問卷數據審核和分析分別由本研究團隊不同人員完成。

1.6 納入標準 ①填寫問卷前晚近4個月內患兒感染了COVID-19,②患兒家長自愿參與問卷調查并完成提交。

1.7 數據剔除標準 鑒于感染COVID-19后2周內的咳嗽癥狀會影響父母對于哮喘量表的客觀評分,故剔除招募期間感染COVID-19后2周內就診并填寫改良問卷的數據。

1.8 分組 根據既往診斷哮喘分為哮喘組和非哮喘組。哮喘組進一步分為塵螨脫敏+奧馬珠單抗亞組、塵螨脫敏亞組、規律ICS亞組和按需用藥亞組。

1.9 結局指標

1.9.1 主要結局指標 COVID-19感染導致哮喘患兒住院比例。

1.9.2 次要結局指標 (1)哮喘組哮喘緩解期COVID-19感染前4周與感染后癥狀控制情況,①基于改良問卷第84～93條反映哮喘控制測試量表(ACTTM)情況:得分范圍0～25分,<20分為哮喘未控制,20～24分為部分控制,25分為完全控制;②基于改良問卷第92和93條反映哮喘喘息的控制情況的家屬視覺模擬評分(VAS)情況:0分為未控制,10分為完全控制。(2)哮喘組哮喘急性期COVID-19感染前4周與感染后癥狀控制情況,①因哮喘癥狀,您孩子是否有呼吸困難(改良問卷第86和87條);②因哮喘癥狀,您孩子是否有夜間醒來或早醒(改良問卷第88和89條);③您孩子是否需要使用急救藥物治療,如硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑(改良問卷第90和91條)。

1.10 統計分析 應用EXCEL建立數據庫并進行數據錄入,采用SPSS 24.0軟件進行統計分析。連續變量符合正態分布使用均數±標準差表示,組間比較采用t檢驗或方差分析;連續變量不符合正態分布使用中位數和四分位間距表示,組間比較采用非參數檢驗;分類變量采用頻數和百分比表示,組間比較采用χ2檢驗;P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例納入流程 圖1顯示,在2023年3月10～31日招募時間窗內我院呼吸、哮喘門診和脫敏-抗IgE治療門診就診患兒3 390例,向自愿參與調查問卷的865例患兒家長發放了問卷,排除無效問卷32份,有效問卷833份(96.3%)。833例患兒中未感染COVID-19的患兒516例。感染COVID-19并完成問卷調查的患兒317例,其中非哮喘組200例(63.1%),哮喘組117例,塵螨脫敏+奧馬珠單抗亞組10例,塵螨脫敏亞組25例,規律ICS亞組29例,按需用藥亞組53例。

圖1 納入排除流程圖

圖2顯示,317例中268例(84.5%)在2022年12月感染COVID-19,在非哮喘組占88.0%(176/200),在哮喘組占78.6%(92/117),兩組差異無統計學意義(P>0.05),2023年1～3月COVID-19感染人數明顯下降。

圖2 2022年11月至2023年3月感染COVID-19例數分布情況

2.2 一般情況 表1顯示,317例患兒中男192例(60.6%),女125例,平均年齡(6.0±3.6)歲,平均身高(115.0±26.0)cm,平均體重(24.2±12.5)kg。哮喘組和非哮喘組,基線數據(性別、年齡、身高、體重)差異無統計學意義(P>0.05),第一診斷及共病差異均有統計學意義(P<0.05),其中呼吸道感染非哮喘組比例高于哮喘組,過敏性鼻炎、食物過敏、過敏性皮炎哮喘組比例高于非哮喘組;過敏原中屋塵螨/粉塵螨、牛奶、雞蛋、海鮮類食物、貓毛和狗毛、蟑螂和霉菌類差異均有統計學意義(P<0.05),且哮喘組比例高于非哮喘組,而花粉、小麥和花生差異均無統計學意義(P>0.05);已接種和接種2劑COVID-19疫苗比例差異有統計學意義(P<0.05),且哮喘組比例高于非哮喘組,接種1劑和3劑COVID-19疫苗比例差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 317例感染COVID-19患兒的一般情況[n(%),xˉ±s]

2.3 臨床癥狀及轉歸 表2顯示,哮喘組與非哮喘組感染COVID-19需要住院治療比例差異無統計學意義,恢復時間兩組差異無統計學意義(P>0.05);無癥狀感染比例、神經系統癥狀中頭痛比例哮喘組高于非哮喘組,差異有統計學意義(P<0.05),發熱、咳嗽有痰和嘔吐比例及平均熱峰值非哮喘組均高于哮喘組,差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 317例感染COVID-19患兒臨床癥狀及轉歸比較[n(%),xˉ±s]

2.4 哮喘組COVID-19感染前后癥狀分析

2.4.1 哮喘組不同亞組COVID-19感染前4周與感染后緩解期哮喘癥狀評估 表3顯示,基于ACTTM和VAS評估,哮喘組和4個亞組(塵螨脫敏+奧馬珠單抗、塵螨脫敏、規律ICS和按需用藥)COVID-19感染前后比較、COVID-19感染前4周哮喘組4個亞組間比較、COVID-19感染后哮喘組和4個亞組間比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。

表3 哮喘組不同亞組患兒哮喘緩解期感染COVID-19前后癥狀分析

2.4.2 哮喘組不同亞組COVID-19感染前4周與感染后急性期哮喘癥狀評估 表4顯示,基于因哮喘癥狀,是否有呼吸困難、夜間醒來或早醒和需要使用急救藥物治療(如硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑)評估,哮喘組和4個亞組COVID-19感染前后比較、COVID-19感染前4周哮喘組和4個亞組間比較、COVID-19感染后哮喘組和4個亞組間比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。

表4 哮端組不同亞組患兒急性期感染COVID-19前后癥狀分析

3 討論

許多呼吸道病毒感染已被證實會導致哮喘患者病情加重,因此美國CDC在COVID-19大流行早期將哮喘列為COVID-19感染的風險因素[3]。但在COVID-19感染大流行期間,全球多項研究數據顯示,兒童較成人COVID-19感染率低,發病癥狀輕[4],然而兒童哮喘與COVID-19感染之間的關系尚存爭議[5, 6]。目前較多研究數據[6-8]顯示,哮喘患兒不會增加感染COVID-19的風險,哮喘與感染COVID-19的嚴重程度無關。美國CDC發布,有0.1%～1.9%兒童感染COVID-19后需要住院治療[9];國外回顧性數據表明,感染COVID-19的哮喘患兒比例為10.2%～21%[7, 10]。本研究中,2022年11月16日至2023年3月16日曾感染COVID-19的患兒317例,9.2%患兒需要住院治療,無重癥及死亡病例,哮喘患兒比例36.9%,哮喘組與非哮喘組住院率及感染后恢復時間差異無統計學意義(P>0.05)。本研究中的COVID-19感染患兒重癥少及恢復快與國外報道基本一致,但本研究中的住院率及哮喘患兒比例均明顯高于國外數據,其原因可能如下:①與中國防疫政策突然調整有關,圖2顯示84.5%的患兒均在2022年12月呈爆發聚集性感染;②也可能與當時COVID-19病毒株的差異有關;③也可能與本研究為兒童呼吸科就診患兒的人群選擇有關。

國外研究報道COVID-19感染的兒童多為無癥狀感染或輕癥患兒,無癥狀感染率為12.7%～30.0%[9, 11, 12];歐洲多中心及美國的數據顯示[11-13],COVID-19感染患兒發熱比例為50.4%～60.5%;哮喘和非哮喘患兒的無癥狀感染率、發熱比例及發熱持續時間差異無統計學意義[14, 15]。本研究中,COVID-19感染患兒無癥狀感染率為10.7%,略低于國外文獻報道;發熱比例83.0%,高于國外文獻報道。值得關注的是,本研究中哮喘組的無癥狀感染率顯著高于非哮喘組(24.8%vs2.5%,P<0.05),哮喘組的發熱比例及發熱熱峰顯著低于非哮喘組(P<0.05),與既往國外文獻報道不一致。此外,哮喘組的咳嗽有痰、嘔吐發生率亦顯著低于非哮喘組(P<0.05)。在本研究中哮喘組患兒總體臨床癥狀較非哮喘組輕,其原因可能如下:①哮喘組患兒合并過敏性疾病(如過敏性鼻炎、過敏性皮炎等)及過敏原陽性(如塵螨、牛奶、雞蛋等)的比例高,兩組間差異有統計學意義(P<0.05),說明本研究中的哮喘組患兒是以高2型炎癥為主的高過敏性哮喘患兒。血管緊張素轉換酶2 (ACE2)是COVID-19感染人體的細胞受體,ACE2基因表達升高會增加機體對COVID-19的易感性[4]。研究證實,呼吸道過敏及過敏原暴露都與ACE2表達降低顯著相關,ACE2在高過敏性哮喘患者中表達最低[3, 4]。且在過敏性哮喘患兒中,Th2炎癥通路分泌白細胞介素(IL)-4、IL-5和IL-13,這些細胞因子可能會降低呼吸道上皮細胞ACE2的表達從而干擾COVID-19的復制,使感染COVID-19的哮喘患兒獲益[16];②在COVID-19感染過程中,干擾素(INF-γ)的分泌可刺激ACE2的表達,但在過敏性哮喘患兒中,通常存在Th1/Th2失衡, INF-γ分泌減少,對COVID-19感染反應不足,降低ACE2基因表達從而減輕疾病的嚴重程度[17];③可能與過敏性哮喘患兒使用ICS治療有關,文獻報道[4],ICS治療不會增加COVID-19感染易感性,反而對COVID-19感染具有保護作用。ICS與ACE2表達降低相關[18],布地奈德能抑制IL-6和IL-8的產生,而IL-6水平升高是嚴重COVID-19感染肺炎病例預后惡化的標記物[19];④文獻報道[16, 20],過敏性哮喘患兒的嗜酸性粒細胞(IL-5作用于骨髓的最終產物)增高可能在減輕COVID-19感染癥狀中發揮重要作用。⑤診斷哮喘患兒的父母更加關注患兒的疫苗接種及日常防護。在本研究中,哮喘組患兒COVID-19疫苗及第2劑疫苗接種率顯著高于非哮喘組(68.4%vs43.5%;50.4%vs32.0%;P均<0.05),疫苗接種的保護可能有助于減少病毒感染及病毒復制,從而減輕臨床癥狀,建議提高哮喘患兒COVID-19疫苗接種率。

呼吸道病毒感染是兒童哮喘加重的最重要原因之一,目前仍無大規模數據調查因COVID-19感染導致哮喘加重的比率。國外數項研究顯示,哮喘患兒在COVID-19感染期間的加重率為12.4%～24.0%[15, 21, 22]。本研究中,通過患兒家屬自行評價的哮喘加重率為13.8%,與文獻報道相似,但未收集數據與同期未感染COVID-19哮喘患兒加重率進行比較。AIT其中一個復雜作用機制是誘導Treg和Breg細胞產生IgA、IgG和IgG4阻斷抗體從而發生作用[23],而Treg細胞在預防細胞因子風暴和限制組織損傷中發揮重要作用[24],由此可推測AIT誘導的免疫耐受可能對重癥COVID-19感染患者中發生的細胞因子風暴具有假定的保護作用。此外,奧馬珠單抗治療即抗IgE治療可增加INF-γ的產生,進而增強對呼吸道病毒的防御能力,還能降低促炎細胞因子的產生,如IL-33、IL-6、IL-1β和TNF-α,因此對COVID-19感染患者可能亦具有保護作用[25]。因此全球哮喘防治創議(GINA)、英國胸科協會(BTS)等建議[26],對于感染COVID-19或感染后康復的患者,不建議中斷AIT治療及哮喘相關的生物制劑治療。本研究按不同的治療方法將哮喘組患兒分為4個不同治療亞組,發現同一亞組COVID-19感染前后緩解期及急性期癥狀控制自身對比差異無統計學意義,不同亞組COVID-19感染前后緩解期及急性期癥狀控制組間對比差異無統計學意義;本研究的數據也表明COVID-19感染大流行期間,哮喘患兒使用脫敏治療和/或抗IgE治療不會對其感染COVID-19時的疾病嚴重程度產生影響,與相關文獻報道描述的作用機制表現類似,建議哮喘患兒在COVID-19感染大流行期間不要中斷AIT及抗IgE治療,以便達到良好的控制。

本研究的不足及局限性:①本研究是以父母填寫調查問卷為主體的調查研究,數據收集會產生一定的信息偏倚,但因為COVID-19感染的過程對多數家庭而言是印象深刻的,父母均會仔細觀察患兒并能夠清楚地表達感染時患兒的臨床癥狀,在很大程度上減少了信息偏倚的發生;②本研究人群主要包括輕度至中度哮喘患兒,其中多數屬于哮喘控制患兒,缺乏重癥哮喘患兒感染COVID-19的臨床數據;③本研究為橫斷面研究,不能確定哮喘與感染COVID-19的因果關系。