內鏡下十二指腸乳頭切除術后短期不良事件危險因素的初步探索

喬新偉 邱煜婷 李 鵬 吳 靜 張澍田

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化內科 國家消化系統疾病臨床醫學研究中心,北京 100050)

十二指腸乳頭腫瘤(duodenal papilla neoplasms,DPNs)在臨床相對少見,目前主要的治療方法包括外科手術治療以及內鏡下十二指腸乳頭切除術(endoscopic papillectomy,EP)[1]。EP是DPNs的重要治療方法之一,具有較高的有效性和安全性[2]。歐洲胃腸鏡協會(European Society of Gastrointestinal Endoscopy,ESGE)指南建議對沒有導管內浸潤的壺腹腺瘤患者行EP,其具有較好的技術與臨床成功率,也能有效降低腺瘤的復發率[3]。此外,EP相對于外科手術,還具有一定的經濟優勢[4]。因此,EP在DPNs治療中的地位日益提升。

EP術后的不良事件是目前臨床治療DPNs的重點和難點之一,其短期不良事件包括出血、術后胰腺炎、穿孔等;長期不良事件則主要為腫瘤的復發。術后出血被認為是EP術后最常見的手術相關并發癥;術后急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)則是第二大常見并發癥[5]。胰腺是一個非常容易受到理化因素刺激的器官,而胰管開口多位于十二指腸大乳頭部位,EP導致的乳頭部位循環異常以及水腫則容易導致術后AP的發生。目前已有多項研究對EP術后不良事件發生的影響因素進行探索,但其結果并不一致,目前主要涉及的相關因素包括患者年齡、術中預防性放置胰管支架、切除時進行黏膜下注射、病變切除方式等[6]。

本研究收集了在首都醫科大學附屬北京友誼醫院接受EP治療的DPNs患者的一般情況、實驗室指標、手術相關指標以及病理情況四方面的內容,對EP術后短期不良事件(主要包括術后AP及術后出血)以及其危險因素進行初步的統計分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2015～2022年就診于首都醫科大學附屬北京友誼醫院并接受EP治療的DPNs患者78例。納入標準:①患者術后均住院治療并有相關病歷記載術后情況;②患者臨床數據缺失比例<20%;③患者在手術前未接受其他任何可能影響術后情況的治療,例如放射性治療、化學治療等。本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識別或通過與其相關的識別物識別的信息,免除倫理審查。所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 不良事件統計

本研究統計的EP后短期不良事件主要包括術后AP、術后出血、高淀粉酶血癥以及非特異性腹痛四類,其中,術后AP及術后出血為EP后最常見的兩類并發癥,因此對這兩類并發癥進行了單獨的危險因素篩選。術后AP定義為術后出現胰腺炎典型的上腹痛癥狀、血清淀粉酶/脂肪酶升高至正常上限3倍以上以及腹部影像學出現胰腺炎表現(3種情況至少滿足2種);若術后出現淀粉酶升高但不到正常上限3倍以上,無典型胰腺炎的腹痛癥狀及腹部影像學表現,則定義為高淀粉酶血癥;若僅出現腹痛但未出現實驗室化驗及影像學異常,則被定義為非特異性腹痛。術后出血定義為EP術后在院期間出現1次或以上黑便/血便/嘔血,伴血紅蛋白進行性下降,并接受相關藥物或手術治療,除外EP手術之外的其他原因導致的出血。此外,在本研究中,EP均由本中心富有經內鏡逆行性胰膽管造影術(encoscopic retrograde cholangio-pancreatography, ERCP)操作經驗10年以上的內鏡醫師完成。

1.3 數據收集

1.3.1 基本臨床資料

患者的一般情況包括患者性別、年齡、癥狀有無、既往史[腫瘤病史、高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)、長期服用非甾體類抗炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)]、個人史[吸煙史、飲酒史、身高、體質量、體質量指數(body mass index, BMI)]、惡性腫瘤家族史以及術后住院天數?；颊甙Y狀主要包括發熱、腹痛、黃疸、納差等。糖尿病病史則分為無糖尿病、有糖尿病、空腹血糖受損以及糖耐量異常四類。

1.3.2 實驗室檢測

實驗室化驗檢查分為四部分:①腫瘤標志物:甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、 癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、 糖類抗原199(carbohydrate antigen 199, CA199)、 糖類抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125);②生化指標:丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)、 門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase, AST)、 堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、 γ-谷氨?；D移酶(γ-glutamyltransferase, GGT)、 總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、 直接膽紅素(direct bilirubin, DBIL)、 間接膽紅素(indirect bilirubin, IBIL);③血常規指標白細胞計數(white blood cell, WBC)、 中性粒細胞百分比(granulocyte%, GR%)、 血紅蛋白(hemoglobin, Hb)、 血小板計數(platelet, PLT));④炎癥指標:C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)。上述指標均按照首都醫科大學附屬北京友誼醫院實驗室檢測標準進行分類,分為正常組、高于正常組和低于正常組三大類。各項指標的正常值:AFP:0～15 ng/mL;CEA:0～5 ng/mL;CA125、CA199:0～35 U/mL;ALT:9～50 U/L(男),7～40 U/L(女);AST:15～40 U/L(男),13～35 U/L(女);ALP:45～125 U/L(男),50～135 U/L(女);GGT:10～60 U/L(男),7～45 U/L(女);TBIL:3.42～21 μmol/L;DBIL:0～6.84 μmol/L;IBIL:0～14.16 μmol/L;WBC: (3.5～9.5)×109/L;GR:40%～75%;HGB:130～175 g/L(男),115～150 g/L(女);PLT:(125～350)×109/L;CRP:8 mg/L。轉氨酶、膽紅素以及血常規等指標均在術前1 d以及術后即刻分別抽取靜脈血進行化驗。此外,研究還納入了術后淀粉酶(amylase, AMY)及脂肪酶(lipase, LPS)水平以分析術后AP情況,其正常高值參考值:AMY:135 U/L;LPS 60 U/L。

1.3.3 手術情況

包括超聲內鏡(endoscopic ultrasound, EUS)下膽管擴張(膽總管直徑>10 mm)、胰管擴張(主胰管直徑>3 mm);侵犯深度(黏膜下層及以內,黏膜下層以上);回聲均勻性;回聲強度(中/高回聲,低/無回聲);病變大小(病變長徑);切除完整性;手術方式[內鏡下黏膜切除術 (endoscopic mucosal resection, EMR),內鏡黏膜下剝離術 (endoscopic submucosal dissection, ESD)];是否進行黏膜下注射;是否進行十二指腸乳頭括約肌切開術(endoscopic sphincterotomy, EST);是否出現術中出血;支架放置情況:膽管支架(是否放置成功,若成功,統計膽管支架長度及寬度),胰管支架(是否放置成功,若成功,統計胰管支架長度及寬度);是否行氬離子凝固術(argon plasma coagulation, APC);是否進行創面夾閉。本研究中涉及膽管支架直徑主要為7 Fr(1 Fr=0.33 mm)和8.5 Fr;長度主要為5、6、7、8 cm;胰管支架直徑主要為5 Fr和7 Fr;長度主要為5、6、7、9 cm。

1.3.4 病理情況

主要統計病理標本的最長徑作為標本大小指標(分次切除標本選擇較大標本的最長徑);病理結果包括炎性病變、低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變以及癌性病變。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 患者一般情況

共有78例接受EP的DPNs患者被納入到研究中,其中,有43例患者出現了4種不良事件,包括14例(17.9%)術后AP,7例(9.0%)術后出血,14例(17.9%)高淀粉酶血癥以及10例(12.8%)非特異性腹痛。術后出血的患者中,2例患者通過藥物保守治療止血成功,5例患者進行了內鏡下止血操作,其中一位患者因內鏡下止血效果不佳、追加了介入治療。研究結果提示,術后出血常與其他不良事件同時出現,有3例術后出血的患者同時出現高淀粉酶血癥,1例患者同時出現術后AP,還有1例患者伴有非特異性腹痛。在術后出現高淀粉酶血癥的10例患者中,有一位患者還疑似出現了穿孔情況,但并未接受手術治療(圖1),保守治療后好轉。

圖1 DPNS患者EP后發生不良事件示意圖Fig.1 Schematic representation of adverse events occurring in DPNS patients after EP

2.2 EP術后總體不良事件相關分析

對總體不良事件的影響因素分析詳見表1。對患者一般情況的分析顯示,糖尿病史在發生和未發生術后不良事件的患者中存在顯著差異,血糖異常的患者出現術后不良事件的概率相對更大。實驗室檢查方面,術前ALT情況(分類,P=0.037)、Hb情況(定量及分類,P=0.004,0.004),以及術后WBC情況(定量及分類,P=0.001,0.002)、GR(定量及分類,P=0.004,0.02)這幾項指標在不同臨床結局患者中存在顯著差異,并且AMY、LPS的升高也在發生與未發生總體術后不良事件的患者中具有顯著差異(AMY定量及分類P<0.001,P<0.001;LPS定量及分類,P=0.009,0.007),這可能與術后AP的發生量占總不良事件的比重較大有關。手術與病理相關因素在兩組患者中均無明顯差異。進一步的Logistic回歸分析顯示,術后LPS升高大于正常值3倍以上是總體不良事件的獨立危險因素(P<0.001)。此外,研究表明,術后不良事件的發生也導致了術后住院天數顯著增加(P=0.005)。

表1 EP后總體AEs的危險因素分析

2.3 EP術后急性胰腺炎相關分析

對術后AP的影響因素分析詳見表2。術后AP的發生也與患者的糖尿病史有顯著關系,有糖尿病或糖耐量異常的患者更容易出現術后AP(P=0.043);此外術后AP患者的術后WBC、GR%以及CRP水平顯著高于未發生AP的患者。在手術相關的因素中,切除方式是術后AP的重要影響因素,相對于接受EMR的患者,接受ESD的患者更容易出現術后AP(P=0.005)。此外,放置膽胰管支架、黏膜下注射等因素與術后AP的發生無顯著相關性。病理因素方面,病變長徑(P=0.05)與病變類型(P=0.015)均與術后AP的發生顯著相關。多因素Logistic回歸分析表明術后LPS升高大于正常值3倍以上是術后AP發生的獨立危險因素(P<0.001)。

表2 EP后AP的危險因素分析

2.4 EP術后出血相關分析

對術后出血的影響因素分析詳見表3?；颊叩纳砀咔闆r可能與術后出血的發生相關(P=0.027);納入研究的實驗室化驗指標與術后出血無顯著相關性。在手術相關的因素中,是否整塊切除與術后出血的發生顯著相關(P=0.012),在73例整塊切除的患者中,僅3例患者出現了術后出血的情況(4.1%),而在5例未能整塊切除的患者中,有2例患者發生了術后出血(40%),非整塊切除的患者更易發生術后出血。病變大小也會影響術后出血的發生率,病變越大,越容易發生術后出血(P=0.044),而術中是否出血、黏膜下注射等因素均不會影響術后出血的發生。病理因素方面,病變長徑和病理類型與術后出血的發生顯著相關(P=0.012,P=0.015)。通過Logistic回歸分析發現,病變長徑是出現術后出血不良反應的獨立危險因素(P=0.02)。此外,本研究還發現,術后出血患者的住院時間明顯延長(P=0.033)。

表3 EP后出血的危險因素分析Tab.3 Risk factor analysis of postoperative bleeding after EP [n (%), M (P25, P75)]

3 討論

本文研究通過對78例接受EP治療的DPNs患者臨床數據分析發現,術后AP和術后出血是最常見的短期不良事件,術后AP的發生率可能高于術后出血。一般情況方面,患者血糖異常與總體術后不良事件的發生以及術后AP的發生顯著相關,而身高因素可能與術后出血的發生相關。實驗室化驗指標方面,術后AMY與LPS的顯著升高與術后AP的發生顯著相關,這與筆者的臨床經驗一致;而術前ALT、Hb水平以及術后WBC、GR%和CRP水平與術后不良事件的發生可能存在一定的相關性。手術相關情況是本研究重點關注的內容,在去除了非特異性腹痛、高淀粉酶血癥等相對非特異的不良事件后,術后AP的發生與病變切除的術式顯著相關,而術后出血則與病變非整塊切除顯著相關。此外,術后出血的患者住院時間明顯延長,而出現術后AP的患者住院時間卻沒有明顯變化。

血糖異常與EP術后不良事件的相關性尚未被報道,二者的具體相關性有待于大樣本的研究來驗證。同樣,身高因素對術后出血的影響也沒有相關研究報道,仍有待于大樣本的研究來驗證。有研究[7]提示年齡因素與術后不良事件的發生相關,但在本文研究中二者的相關性卻并不顯著。實驗室化驗指標對EP術后不良事件的影響也尚未被深入研究,WBC、GR%、CRP均為炎癥相關指標,其升高可能與術后AP或出血發生時體內出現非特異性炎癥反應相關,本文研究納入的實驗室化驗指標均為術后即刻化驗所得結果,此時患者可能尚未表現出典型的臨床癥狀,因此,上述指標的升高有可能協助醫生早期判斷術后不良事件的發生,或幫助篩選不良事件發生的高危人群。有研究[8]發現,TB1L、DB1L和IB1L水平升高可降低AP的發生率,但在本文研究中并未得到證實。病理因素方面,術后不良事件的發生率隨著病變長徑的增大以及惡性程度的升高而升高,這也與既往的研究[5]結論相一致。

本文研究發現,與術后AP發生相關的手術因素是手術切除方式,接受ESD切除的患者AP的發生率顯著高于接受EMR的患者,這可能是因為需要ESD切除的病變往往直徑更大、侵犯更深。有研究[5]發現,術后AP的發生與術中出血需要介入治療以及病變直徑大密切相關,本文研究中的病例均未發生術中嚴重出血的情況,因此未能進行探索,但病變直徑大確實與術后AP的發生顯著相關。

病變切除的完整性是本文研究發現的與術后出血相關的手術因素,病變非完整切除的患者更易出現術后出血,這與既往的一項多中心研究[9]結論一致,該研究顯示,分次切除是EP術后遲發性出血唯一顯著的危險因素。此外,還有研究[9-10]表明,病變的完全切除還與術后病變復發率的降低顯著相關,因此,在條件允許的情況下,整塊切除病變將有更高的臨床獲益。既往研究[5]表明,術后出血的發生與術中出血具有顯著相關性,但在本文研究中沒有得到證實。

黏膜下注射腎上腺素、預防性放置胰管支架均是目前EP相關臨床研究的熱點及爭議點所在。有研究[11]表明,黏膜下注射僅適用于扁平型病變,在黏膜下層注射少量的腎上腺素和亞甲藍等物質,能夠更清楚地顯示病變,并幫助判斷滲透深度,但是,由于乳頭區有膽管和胰管通過,黏膜下注射可能無法使病變抬舉,還有可能使周圍正常黏膜抬舉,導致病變中心區域深陷于周圍正常黏膜中,不利于內鏡下切除[12]。因此,黏膜下注射在不良事件預防方面的效果可能并不能令人滿意,更有研究[3]發現,術后AP的風險還會因此增加。預防性放置胰管支架目前在臨床上比較常見,但相關研究[8]報道的預防效果并不一致,且放置胰管支架操作本身也可能導致術后AP風險的增加。在本文研究中,黏膜下注射腎上腺素、預防性放置胰管支架以及膽管支架對術后不良事件的發生并沒有顯著影響。

此外,有研究[13]表明,術后APC或封閉創面也可能與降低術后出血相關。一項研究[14]表明,預防性APC并不能減少術后出血的發生率,這與本文研究的結論一致。另一項研究[15]表明,封閉創面可以使術后出血率顯著下降,但在本文研究中,封閉創面與術后出血的相關性不明顯。還有一些被認為與降低術后不良事件相關的因素,如預防性直腸使用消炎痛栓、預防性使用生長抑素及其類似物、舌下含服硝酸甘油等[3],由于臨床數據缺失等原因,并未納入到本次研究中,可以在以后的研究中進一步探索。此外,由于本文研究樣本量有限,部分數據有缺失,無法對不同術后止血方式、不同人群亞組等指標進行有效分析,有待于增加樣本量后開展對更多指標和更深入的亞組分析。綜上所述,患者有糖尿病史以及患者身高情況可能是術后不良事件發生的影響因素,術前ALT水平以及術后即刻炎癥指標的升高有助于早期識別術后AP及術后出血的發生。EMR術式有助于降低術后AP的發生,而病變整塊切除則有利于術后出血的預防。病變大小與惡性程度與術后不良事件的發生相關。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明喬新偉:提出研究思路,設計研究方案,分析數據;邱煜婷:采集數據,撰寫論文;李鵬:實驗指導及提供資源;吳靜:總體把關,審定論文;張澍田:對文章的知識性內容作批評性審閱。