分子醫學 搏浪藍海
——兼談基礎醫學學科發展及教育教學

張晨光 丁 衛

(1.首都醫科大學基礎醫學院生物化學與分子生物學系, 北京100069;2.首都醫科大學基礎醫學院醫學遺傳學與發育生物學系, 北京100069)

分子醫學開始于一個睿智且頗具前瞻性的學術見解。在Science于1949年11月1日刊發的題為《Sickle cell anemia, a molecular disease》[1]的論文中,Pauling (1954年諾貝爾化學獎獲得者,時任加州理工學院化學系教授)指出,血紅蛋白分子異常是鐮形細胞貧血的致病因素,可通過蛋白質電泳速率的差異進行檢測?！胺肿硬　边@一術語由此誕生。數年后,DNA作為生物體遺傳因子載體的確認及對分子結構的解析,迅速推動了對這種遺傳性疾病發病機制的徹底解析:血紅蛋白編碼基因的單一突變使正常β肽鏈第6 位的谷氨酸被替換為纈氨酸,所形成的鐮狀血紅蛋白(sickle cell hemoglobin, HbS)失去了血紅蛋白(hemoglobin A, HbA)的正常功能[2]。這一系列發現使人們意識到分子病的概念被賦予了極其深刻和豐富的含義。伴隨分子生物學的誕生,這一新興學科向醫學各個分支領域滲透和延伸,同時也使得研究人員獲得了在基因診斷基礎上對分子病的進一步干預能力,即基因治療的現實可行性。于是,綜合運用生物化學、遺傳學、分子生物學等多學科實驗研究體系從分子水平探究遺傳相關疾病的致病機制,利用分子生物學技術手段尋求疾病診斷和治療方法的新范式,以及其所展示出的潛力和獲得的標志性成就,使分子醫學從藍天白云的愿景最終變成現實的落地細雨。

1 分子醫學的發展歷程

曾經人們習慣上將分子醫學迄今僅有的數十年歷史簡單劃分為3個時期[3]。

(1) 1950-1990年階段:沃森和克里克于1953年揭示了DNA的雙螺旋結構,從而奠定了分子生物學的基礎,也為分子醫學的誕生埋下了即刻萌發的種子。20世紀60年代,科學家開始重點關注基因的組成和功能,發現基因所攜帶的遺傳信息可通過密碼子的解讀決定蛋白質的序列與結構,并且能夠在決定人類疾病的表型中起重要作用。這為分子醫學的相關研究指出了階段性的目標和方向。與此同時,技術的進步也極大地推動了研究進展。20世紀70年代,重組DNA技術為后續基因工程和基因治療開辟了新途徑;而20世紀80年代聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction,PCR)技術的出現和發展更是在基因研究和分子診斷的發展應用中發揮了不可替代的作用。隨著基因的結構及其細胞生物學功能研究的細致和深入,針對目標基因的分析在便捷性和精確度上接近了極限水平。本階段的主題大致可歸納為“從分子水平認知疾病”。

(2) 1990-2000年階段:人類基因組計劃初步完成,分子醫學的成果開始嘗試向臨床轉化,實時定量PCR、數字PCR等技術出現并迅速用于基因臨床檢測。除了分子診斷外,基因治療在此期間迎來了發展的第一個蓬勃期,成功與失敗案例并存[4-5]。本階段主題可歸納為“從分子水平干預疾病”。

(3) 2001年之后,特別是最近十年,分子醫學進入多組學時代。新一代測序技術大大提高了基因測序效率,核酸測序幾乎成為實驗室的基本操作;單細胞測序、空間組學技術加深了人類對疾病異質性及演進的認識?？偨Y前一階段臨床診療的經驗教訓,分子診斷、靶向治療更加謹慎地推進,并逐漸成為臨床常規應用技術?；蚓庉嫾夹g迅猛發展,以CRISPR-Cas9為代表的基因編輯開始用于鐮形細胞貧血并取得良好療效[6-7]。

自誕生之日起,分子醫學伴隨相關基礎學科的進步而蓬勃發展,研究的疾病類型也從以鐮形細胞貧血、地中海貧血等血紅蛋白病為代表的單基因遺傳病擴展到各個系統的復雜疾病,并逐漸發展成為現代醫學中具有共識性和社群基礎的學術領域和研究方向。

2 分子醫學在基礎醫學中的地位和作用

分子醫學是基礎醫學領域中具有多學科兼容和協同的共識性主題。在歐美發達國家中,很多醫學院校以專門學科支持的學術實體形式承載并推動其快速成長并發揮效益,如成立專門的分子醫學研究所或學系。筆者以作者單位標注為“分子醫學研究所”或“分子醫學系”作為檢索詞,對Pubmed上的文獻進行檢索,截至2023年8月,共有45 057篇論文,其中綜述4 783篇,研究論文40 274篇(圖1)。相關文章從1985年開始出現并緩慢增長,在先驅科學家們的努力下,分子醫學開始以學科形式出現;從2010年左右開始,文章數量迅速增長,表明分子醫學學科逐步成為共識。我國類似文章最早出現在21世紀初,2014年之后才開始較快增長,但速率遠低于整體水平(圖1A)。在地區分布中,美國的文章數量最多,與其分子醫學發展早、速度快有關;其次是歐洲國家(圖1B)。我國內陸各地區均有相關文章發表,以北京和上海最多,表明分子醫學學科已逐步建立,研究理念逐漸形成。

圖1 從PubMed中檢索由分子醫學學科研究人員發表的論文Fig.1 PubMed indexed publications contributed by researchers affiliated with organizations manifested in molecular medicine discipline

對文章署名機構進行分析,發現既包括Harvard、北京大學等研究型大學,也包括Mayo為代表的醫療機構。從雜志分布(圖2A)和關鍵詞詞云圖(圖2B)可以看出,分子醫學研究內容已覆蓋全部基礎醫學學科,體現了分子醫學是當前基礎醫學的發展主題和主要方向。

3 人工智能時代的分子醫學

進入21世紀20年代,人工智能(artificial intelligence,AI)迅猛發展,分子醫學面臨新的機遇和挑戰。AI的應用讓分子疾病診斷和治療更加便捷。以鐮形細胞貧血為例,診斷時采用AI既可輕松辨認出運動形態微弱改變的病變細胞或經基因編輯的細胞[8],也可以從眼底照片發現患者的鐮形細胞性視網膜病變(一種可致盲的并發癥)[9],還可以創造性地利用已有檢測指標自動生成預后預測模型[10]。未來利用AI設計治療靶點和策略值得期待。但AI存在的固有問題也帶來安全性挑戰,如對齊問題(alignment problem):如何確保AI遵守人類的準則和價值觀,理解人類的意思或意圖,保證所設計的方案完全有利于患者康復,而不“故意”引入其他問題[11]?此外,分子醫學研究中,智能語言模型ChatGPT可幫助研究者進行復雜寫作,從事論文撰/改寫及文獻總結,并可能進行實驗設計,為相關研究提供了極大的便利,但該模型對出版過程中科研倫理構成了挑戰:編輯和審稿人通常很難區分人工寫作和機器寫作,可能降低研究的質量和透明度,改變人類研究人員的自主權。也有擔心這些模型可能會固化思維模式,對科學思維構成挑戰,阻礙社會和科學進步等等[12]。除了對齊問題以外,人類在迎接、應用和發展探索AI技術的同時,可能還隨時對應用的邊界問題給出可接受的共識性答案。過去在面對醫學教育相關的大部分模糊性問題的處理時,人們是高度強調“自律性”的,而過度或不自覺依賴AI決策的情況會使原來本已模糊的邊界失去效力。

人們需要認識到AI的工具屬性以及科研人員的專業知識、判斷能力和經驗的不可替代性,通過充分利用技術優勢、與相關領域專家緊密合作以及嚴格執行學術準則,應對AI在分子醫學研究、教育過程中帶來的挑戰,確保分子醫學學科正確的前進方向。

4 對我國醫學院?；A醫學專業發展策略的啟示

分子醫學相關研究體系在我國已基本建立,但發展水平與歐美發達國家相比還存在顯著差距,速度也有待提高。我國基礎醫學學科建設傾向于建立多而全的二級學科,這種傳統模式與“資源整合、優勢互補和亮點的結合”的模式碰撞,與從分子角度直面疾病解決,共同推動分子醫學的轉化目標實現之間存在不小差距,特別是在執行和效率層面。伴隨著我國醫學科研事業的發展,當前基礎醫學諸多學科之間的界限開始變得模糊,不同專業針對同類疾病研究高度重疊,難以形成真正合力,反而不利于基礎醫學學科建設與教育。在此情形下研究生也往往只關注自己的個別課題,甚至個別分子,不易形成針對整個學科的宏觀視角,更不利于形成對醫學的整體認識,勢必影響醫學院校師資隊伍的培養和整體醫學事業的發展。筆者認為,分子醫學是現階段基礎醫學發展的特征和主題,總結國外的先進經驗和模式,及時調整和跟進能夠解決目前辦學目標和培養過程中的絕大部分困惑和問題,而面向未來圍繞AI技術及其應用的探索,應該抓住機遇與國外先進國家同步競爭和探索。盡管會面臨諸多挑戰,在經過深入思考,明確目標和路徑之后,通過充分的準備和刻苦努力仍舊可以實現目標。在分子醫學旗幟的召喚下,加速推進不同學科之間的協同、融合,建立以疾病認知、診斷和治療為根本目的的分子醫學研究的學科群,促進基礎醫學教育的整體發展,是解決這一問題的有效途徑。為此,提出以下幾點建議作為當前可以即刻開展的候選行動項:

(1)充分調研和解析國外醫學院校分子醫學學科發展的成果和經驗,結合國內和本校的具體情況,規劃并完成相應的分子醫學教育教學和學生培養的正規體系,包括必需的教材和較完整的課程體系,在畢業實習和研究生輪轉培訓等實踐活動中提倡并檢驗培養措施的進展和成果。必要時可通過在一級學科框架內進行學科合并及跨學科的研究生培養通過建立渠道(track)或專門機構增加支持和發展的力度。

(2)立足各學科單元(學系/教研室)的具體情況,在明確特色和優勢的基礎上,以共同關注的疾病或臨床問題為導向,凝練優先的發展方向,并進一步以科研項目或研究生課題形式落實具有學科交叉與融合發展特征的實施案例。在1+1大于N的成功模式下,完成科研資源的有效整合,逐步建立圍繞同類重大疾病的高效運行且具備競爭力的學科群,其間形成一支由具有高度共識和業務能力互補的各層次人員構成的學術隊伍,不論是否以某一個具體學術單位的形式承載。

(3)面對AI技術給現代醫學科研、教育帶來的沖擊和發展契機,盡可能在可控的小規模范圍內,以非常開放的態度就AI技術的應用展開充分嘗試,特別是在本科生教育教學活動中。目前各醫學院校大多擁有一些班級人數不多的特色培養專業,甚至是高端目標的招生培養途徑,這些帶有較強實驗性的學生培養單元非常適合探索AI在課程中的應用前景,特別是在基礎醫學及其他培養醫學科學家的專業將這些內容融入分子醫學教育的試點中,將會大大縮短面向未來的新型醫學教育模式的建立途徑。

(4)加強現有師資隊伍的人文素質培養,特別是針對倫理相關問題的處理能力。隨著AI技術在醫學及其相關領域的快速推廣,不可避免地會在人文方面帶來各種沖突和困惑,甚至反復出現在過去經驗所不能涵蓋的各種復雜場景下,這與作為醫學實踐(包括臨床和實驗室研究等各個層面)重要組成部分的人文要素是密不可分的。針對人工智能分子醫學時代可能面臨的倫理學問題進行預判,展開人文教育與討論,構建符合新時代分子醫學的人文體系。

經過努力,抓住人工智能時代的契機,相信我國分子醫學能獲得巨大發展,真正推動醫藥衛生事業的進步。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明張晨光:論文撰寫及修改;丁衛:提出研究思路,作圖,論文撰寫及修改。