iTBS刺激小腦蚓部改善小腦型多系統萎縮患者平衡功能的病例報告1例及文獻復習

謝蘇杭，王 娜，蘇新玲，周 明，黃 鵬，李 軍，黃麗萍

1 解放軍總醫院第一醫學中心康復醫學科，北京 100853；2 解放軍總醫院第四醫學中心骨科醫學部，北京 100853

多系統萎縮(multiple system atrophy，MSA)是一組罕見、致命性神經系統變性綜合征的統稱，臨床表現包括不同程度的自主神經功能障礙、小腦異常、帕金森綜合征和皮質脊髓束變性[1]。MSA因不同的運動表現分為MSA-P和MSA-C兩個臨床亞型[2]。藥物對于MSA的治療有限，且不良反應程度重。因此，如何通過非藥物治療手段改善患者運動和平衡功能障礙是目前臨床研究重點[3]。近年來國外有學者應用無創神經調控技術——重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)改善MSA患者的功能障礙，取得了一定的臨床效果[4-5]。間歇性Theta節律爆發式刺激(intermittent theta burst stimulation，iTBS)模式是rTMS一種特殊刺激模式[6]。與常規rTMS比較，iTBS具有刺激時間短、刺激強度小、作用時間長、更接近神經活動生理狀態等優勢，目前iTBS已經在神經系統疾病中進行應用[7]。此外，有研究顯示小腦是MSA-C中調節小腦回路功能障礙的理想靶點[8]。小腦蚓部在平衡和運動控制中起關鍵作用，還參與預期性體位調節和代償性體位調節，以維持功能活動中的平衡[9]。 但目前無研究證實小腦蚓部iTBS對MSA患者平衡的治療作用和潛在機制。另外，近紅外腦功能成像(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)因可視化和可量化的特點，獲得的皮質神經活動結果與fMRI相似，在研究中被用于記錄平衡任務時大腦激活情況[10]?，F報告解放軍總醫院第一醫學中心康復醫學科收治的1例臨床很可能MSA-C亞型并通過iTBS刺激小腦蚓部以改善平衡功能的病例，以期能夠為MSA的康復治療提供參考依據。本研究已經解放軍總醫院醫學倫理委員會批準(編號：S2022-652-01)。研究開始前由研究者向受試者對此次研究的目的、內容、風險和受益情況作詳細解釋說明。進行各項檢查與評估前均告知受試者，并簽署知情同意書。

病例資料

患者女性，69歲，主因進行性肢體無力、感覺異常7年，步態不穩、言語含糊1年，于2022年9月1日收入解放軍總醫院第一醫學中心康復醫學科。2022年8月在解放軍總醫院第一醫學中心神經內科就診，其臨床表現及查體以小腦性共濟失調為主，自主神經功能障礙，臨床診斷為臨床很可能的MSA-C亞型?？祻驮\斷為輕度構音障礙，感覺功能障礙(左側肢體感覺失調)，平衡功能障礙?；颊咂谕軌蚋纳破胶夤δ?，提升行走能力。采用經顱磁刺激儀(YRD CCY-1，武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司)對患者小腦蚓部(枕骨粗隆下1 cm)進行iTBS模式刺激(圖1)。刺激強度為80% AMT，從內頻率為50 Hz，從內數為3，從間頻率為5 Hz，從間數為10，刺激時間為2 s，從間間隔為8 s，重復次數為20，單次脈沖數為600，一共刺激2次，中間間隔5 min休息，總脈沖數為1 200。1次/d，共計治療10次。在治療開始前、第1次治療后即刻和第10次治療后即刻采用51通道頂葉fNIRS系統(BS-3000，武漢資聯虹康科技股份有限公司)對患者在完成由坐到站、睜眼站立和閉眼站立時的腦功能活動成像進行檢測評估(圖2)，并分析大腦皮質相應區域氧合血紅蛋白的積分值。積分值越大，表示相應區域激活反應越大[11]。采用Berg平衡量表(Berg balance scale，BBS)、Fugl-Meyer平衡功能評定量表對患者的平衡功能進行評估分析，分數越高，表明平衡功能越好。同時，采用步態與平衡功能訓練評估系統(AL-600-G5，上海傅利葉智能科技有限公司)對患者在行走過程中的步行速度、步頻、步寬和足偏角進行評估。評估結果顯示，患者頂葉氧合血紅蛋白激活程度，治療前右側激活為主，經過10次治療后雙側趨于平衡，且氧合血紅蛋白激活程度在經過治療后整體呈現下降趨勢(圖3 ~ 圖5)?；颊咦髠冗\動前區與輔助運動區在經過10次治療后執行平衡任務時氧合血紅蛋白積分值從46.47升至105.25；右側運動前區與輔助運動區在經過10次治療后執行平衡任務時氧合血紅蛋白積分值從200.80降至62.11(表1)。Berg平衡量表得分從治療前25分升至治療后39分；Fugl-Meyer平衡功能評定量表得分從治療前10分升至治療后11分(表2)。治療后，患者步行速度、步頻均有所增加，步寬和足偏角有所下降(表3)。

表1 患者不同腦區在不同時間段執行平衡任務時氧合血紅蛋白積分值Tab. 1 The oxygenated hemoglobin integral values in different brain regions of patients performing balance tasks at different time periods

表2 患者不同時間段BBS量表與Fugl-Meyer量表得分Tab. 2 The scores of BBS scale and Fugl-Meyer scale at different time points

表3 患者不同時間段步行速度、步頻、步寬和足偏角Tab. 3 The walking speed, stride frequency, stride width and toe out angle at different time points

圖2 患者在執行平衡任務時進行 fNIRS 檢測Fig.2 The patient was tested for fNIRS while performing a balance task

圖3 患者不同時間段執行平衡任務時腦功能活動成像Fig.3 Brain functional activity imaging of the patient during balance tasks at different time points

圖4 患者不同時間段執行平衡任務時氧合血紅蛋白含量變化趨勢Fig.4 The trend of changes in oxygenated hemoglobin content during balance tasks at different time points

圖5 患者不同腦區在不同時間段執行平衡任務時氧合血紅蛋白含量變化趨勢Fig.5 The trend of changes in oxygenated hemoglobin content in different brain regions of the patient during balance tasks at different time points

討 論

rTMS作為MSA患者新的治療手段，越來越多應用于臨床。此前有研究指出，小腦與其相連的神經系統出現功能障礙是導致MSA平衡功能障礙的原因[1]?；诖?，通過對患者小腦的神經調控治療或許是改善MSA患者平衡功能障礙的新手段。rTMS是一種非侵入式神經調控技術，其治療原理是運用磁場脈沖使神經元細胞去極化并誘發電位改變，從而調節大腦皮質興奮性和相關功能，進一步對中樞神經系統產生作用，改善大腦神經系統的可塑性[12-13]。

小腦被認為是參與平衡控制的關鍵的結構之一。MSA患者的腦成像顯示小腦體積多呈萎縮狀態，且代謝功能低下[14]。研究表明，TMS刺激小腦不僅可調節小腦皮質功能，并且對大腦初級運動皮質區(M1區)及其他相關功能區域均有調控作用[8]。因此小腦已逐漸成為一個新的腦高級功能調控的刺激靶點。通過對MSA-C型患者的小腦皮質(枕骨隆突下1 cm，左右旁開3 cm)進行iTBS模式刺激可以改善MSA-C患者的運動控制能力[4]。此外，小腦蚓部是參與平衡和運動控制的重要結構，可以整合視覺本體感覺和輸入皮膚感覺，從而調節軀體肌張力，維持軀干平衡，協調運動[15]，并且iTBS刺激小腦蚓部可在身體搖擺幅度增加時對平衡功能產生顯著影響[16]。本研究團隊首次嘗試采用iTBS模式對患者小腦蚓部進行刺激，發現患者的平衡量表得分提升，平衡功能顯著改善。同時，患者的步行速度和步頻增加，步寬和足偏角減少，提示患者在行走時的平衡有所改善。

輔助運動區(supplementary motor area，SMA)和前額葉背外側(dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC)在平衡任務中至關重要[17]。隨著平衡任務的增加，SMA和DLPFC的興奮性也會增加[18]。與此同時，氧合血紅蛋白(oxyhemoglobin，HbO2)增加與皮質興奮性和功能改善呈正相關[16]。因此，提高SMA和DLPFC的興奮性能夠促進平衡功能的改善。在本研究中，患者在干預前右側SMA區HbO2含量高，腦區興奮程度高，治療后右側的興奮程度降低，而左側SMA區HbO2含量升高，腦區興奮度增加。這可能是由于患者左側肢體感覺功能障礙以及年齡較大，為了保持日常平衡功能，右側SMA區興奮程度高，這與此前研究結果一致[19]。經過iTBS治療后，左側大腦M1區和SMA區的興奮度增加，平衡功能得到顯著改善，提示刺激小腦蚓部可以提高M1區和SMA區興奮性，從而改善神經運動控制和平衡過程，這也與此前研究中SMA區皮層興奮性的增加與平衡功能的改善呈正相關的結論一致[20]。

綜上所述，通過此病例的分析，可以為臨床很可能MSA-C亞型患者改善平衡功能提供康復治療優化方案的臨床證據和參考思路。下一步，還需要通過多中心、大樣本量的臨床研究進一步明確iTBS作用于MSA-C亞型患者小腦蚓部以改善其平衡功能的機制。

作者貢獻謝蘇杭：總體構思，方法設計，撰寫初稿；王娜：規范分析，調查研究；蘇新玲：軟件處理；周明：可視化處理；黃鵬：資金獲取，方法設計；李軍：資源提供，監督指導；黃麗萍：資金獲取，審讀和修訂。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。

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