T 細胞多克隆抗體和巴利昔單抗在DD 供腎移植中有效性及安全性的對照研究

宋文彬，馬寅銳，胡偉，孫洵，李興德，付強，趙玉林，宋滄桑

（1.昆明市第一人民醫院（昆明醫科大學附屬甘美醫院）藥學部，云南 昆明 650000；2.昆明市第一人民醫院（昆明醫科大學附屬甘美醫院）泌尿外科，云南 昆明 650000）

同種異體腎移植是終末期腎病有效的治療措施，在腎移植病例數量的逐年增加、腎臟來源短缺的形勢下，公民逝世后器官捐獻（deceased donation，DD）正逐步成為我國器官移植來源的主流渠道［1］。在腎移植受者中采取安全有效的免疫誘導治療可有效減少急性排斥反應及減少其他免疫抑制如鈣調磷酸酶抑制劑或糖皮質激素類藥物的劑量［2-3］。

根據改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO）腎移植受者指南（2009 年版）建議，目前免疫誘導治療生物制劑主要有兩種［4-5］：一種是T 淋巴細胞耗竭劑（T lymphocyte-depleting agents），包括兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白（rabbit anti human thymocyte immunoglobulin，rATG）和抗人T 細胞兔免疫球蛋白（anti-human T lymphocyte rabbit immunoglobulin，ATG-F），可在數月內抑制T 細胞計數的恢復；一種是白介素-2 受體拮抗劑（IL-2 receptor antagonist，IL-2RA），包括巴利昔單抗，通過抑制T 細胞對白介素-2 的響應起到抗T 細胞增殖作用［4-5］。KDIGO指南推薦IL-2RA 作為一線誘導方案應用于低免疫風險患者，而淋巴細胞耗竭劑ATG 僅用于高免疫風險患者［4］。

實際上，根據美國國家器官獲取及移植網絡/器官移植受者科學登記系統2020 年的年報顯示，有91%的腎移植受者采用誘導治療方案［7］。相關數據也顯示，近年來T 淋巴細胞耗竭劑已成為主要的免疫誘導劑［5-7］。隨著ATG 的廣泛應用，迫切需要評估ATG 對移植腎和腎移植受者帶來的獲益和潛在風險。

KDIGO 指南自2009 年以來未有更新，其對誘導治療方案的推薦多是基于早期的研究，樣本量較少且質量較低，缺乏大型隨機試驗驗證接受他克莫司、霉酚酸和類固醇的患者中IL-2RA 或rATG 誘導效果與未誘導效果的比較［8］。有關T 淋巴細胞耗竭劑與IL-2RA 巴利昔單抗的臨床療效和安全性的相關對比研究還尚有爭議，還需開展更廣泛的臨床對照研究來進一步評估。前期我們對比了rATG和ATG-F 的療效與安全性［9］，本文通過對單中心402 例使用rATG、ATG-F 和巴利昔單抗三種誘導方案的腎移植受者資料進行回顧分析，對比三種誘導劑在DD 腎移植中有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 本研究通過回顧性隊列研究對比分析了2015 年8 月20 日至2020 年2 月28 日單中心腎移植受者數據，通過收集非隨機接受rATG（A組）、ATG-F（B 組）和巴利昔單抗（C 組）三種免疫誘導方案的腎移植患者移植物功能延遲恢復（delayed graft function，DGF）和急性排斥反應（acute rejection，AR）的發生率，移植術后1、3、6 個月內和12 個月內發生排斥反應的人數和血清肌酐（serum creatinine，SCr）水平，12 個月內肺部感染（包括細菌、病毒和侵襲性肺真菌感染等）、巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、骨髓抑制累計發生人數，對比分析了三種免疫誘導方案的有效性和安全性。主要結局指標包括三組患者DGF、AR 的發生率。次要結局指標包括肺部感染、骨髓抑制、CMV感染的發生率。本研究獲得醫院倫理委員會批準（YLS2023-39、YLS2023-56）。

2 結 果

2.1 人口統計學特征：將患者分為rATG 組（A組）、ATG-F 組（B 組）及巴利昔單抗組（C 組），A 組：共147 例，男性107 例，平均年齡為（39.95±9.57）歲；女性40 例，平均年齡為（40.86±9.39）歲。B 組：共177 例，男性114 例，平均年齡為（38.65±10.41）歲；女性63 例，平均年齡為（40.01±6.36）歲。C 組：共78 例，男性53 例，平均年齡為（38.93±11.6）歲，女性25 例，平均年齡為（38.3±14.47）歲。三組患者的性別、年齡等方面比較差異無顯著性（P ＞0.05）。

2.2 三組患者DGF 發生率的對比：三組患者的DGF 發生率分別為25.17%（37/147）、12.42%（22/177）、17.9%（14/78）（表1），組間比較無統計學差異（P ＞0.05）。各組DGF 持續時間分別為（14.86±6.15）d、（15.63±4.56）d、（13.7±4.24）d，組間均無統計學意義（P ＞0.05），發生DGF 的患者術后1 個月的SCr 分別為（223.39±129.18） μmol/L、（225.62±182.97 ）μmol/L、（170.76±50.30） μmol/L，A 組與C 組對比，差異具有統計學差異（圖1，t=2.68， P ＜0.05），非DGF 患者中，兩組患者術后各時間點的SCr 值無顯著差異。

表1 移植術后DGF 發生率及各時間點SCr 變化的對比

圖1 三組DGF 患者術后各時間點SCr 的變化對比

2.3 三組患者1 年內AR 的發生情況對比：三組在術后1 年內AR 總發生率分別為32.65%（48/147）、16.94% （30/177）、26.92%（21/78）（表2），B 組與C組相比（χ2=4.30，P ＜0.05），差異具有統計學意義。其中，發生于1 個月內的AR，A 組為17 例（17/48），B 組為23 例（23/30），C 組為17 例（17/21），A 組與B 組相比（χ2=12.57，P ＜0.01），A 組與C 組相比（χ2=12.12， P ＜0.01），差異具有統計學意義，A 組AR 發生率低于B 組及C 組，其中A 組的排斥反應都得到了逆轉，B 組有2 例患者在治療排斥反應的過程中，1 例出現消化道出血和移植腎失功，另1 例因嚴重肺部感染死亡。

表2 移植術后不同時期AR 的發生率對比

2.4 兩組患者骨髓抑制、肺部感染、CMV 感染發生率對比：術后1 年內三組患者骨髓抑制累計發生率分別為8.8%（13/147）、6.8%（12/177）、2.6%（2/78）（表3），各組對比（P ＞0.05）。三組患者肺部感染累計發生率為11.56%（17/147）、7.9%（14/177）、2.6%（2/78），A 組發生率高于C 組（P ＜0.05）。A、B兩組CMV 感染累計發生率均高于C 組（P ＜0.01）。B 組中有2 例發生嚴重骨髓抑制，發病時間均在術后3 個月內，經?？浦委熀笕?。

表3 術后1 年內不良事件的累計發生情況對比（例）

3 討 論

DGF 是DD 腎移植術后早期主要的并發癥之一，與短期和長期預后不良以及更高的排斥反應發生率顯著相關［10-12］。發生DGF 的危險因素包括冷缺血時間長、供體年齡大、血清肌酐升高、受體為男性、二次移植、預存供體特異性抗體（donor specific antibodies， DSA）等［13］。DD 供腎通常面臨著冷、熱缺血時間長，供體器官獲取前血清肌酐過高或接受連續性血液凈化等危險因素顯著提高了DGF 和AR 的發生率。一般認為DGF 是一種發生于移植腎早期的急性功能損傷，尚無有效手段快速糾正和逆轉DGF 的發生。免疫誘導治療可降低或調節受者T淋巴細胞對異基因抗原呈遞的免疫應答，有助于降低DGF 發生率，同時有利于降低早期移植腎AR 發生率和減輕嚴重程度［14-15］。本中心A、B、C 三組DGF 發生率分別為25.17%、12.42%和17.9%，A 組DGF 發生率較B 組高（P ＜0.01），可能是因為對部分供腎進行術前評估時高?；颊呤褂胷ATG 免疫誘導例數多于ATG-F，但DGF 總體發生率與相關報道類似［11-12］，A 組和B 組分別與C 組相比均無顯著差異。雖然A 組患者DGF 發生率高于B 組，但術后1 個月兩組SCr 之間無顯著差異（P ＞0.05）。因此，本研究結合相關報道推薦［16］：在評估供體時，如果供體熱缺血時間＞30 min、冷缺血時間大于12 h、DGF 風險評分＞5 分時，更適合選擇T 細胞多克隆抗體作為誘導劑。

AR 主要發生于腎移植術后數天至數周內，抗T 細胞的多克隆抗體能有效預防排斥反應的發生［17］，研究中術后1 個月內AR 發生率，A 組為17 例（17/48），B 組為23 例（23/30），C 組為17 例（17/21），A 組、B 組間對比（χ2=12.57， P ＜0.01），A 組、C 組間對比（χ2=12.12，P ＜0.01），差異具有統計學意義，考慮T 細胞多克隆抗體（尤其是rATG）含有更多抗人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）抗體，在抗體清除和降低免疫反應強度效應更明顯，尤其是對于邊緣供腎或高危受者來說，T 細胞多克隆抗體可以提供廣譜的抗體特異性，預防排斥反應效果更優。在預防AR發生方面，多克隆抗體的療效優于巴利昔單抗。

另外，本研究觀察到三組患者術后在感染、骨髓抑制、病毒感染等不良反應方面存在顯著差異：在肺部感染方面，A 組發生率較C 組高（χ2=5.98，P ＜0.05）；在CMV 感染方面，A 組、B 兩組發生率均較C 組高（χ2= 19.64，22.66，P ＜0.01），雖然給予更昔洛韋和降低免疫抑制治療后獲得了較滿意的預后，但提示對于使用多克隆抗體誘導治療的CMV 感染的高風險受者，給予預防、積極篩查以及感染后的搶先治療是預防CMV 感染較為有效的方法。

綜上所述，T 細胞多克隆抗體和巴利昔單抗均能安全、有效地運用于DD 腎移植術前誘導及術后治療［17］，運用多克隆抗體在糾正DGF 及降低術后早期AR 的發生率方面具有優勢，但與巴利昔單抗對比，后者CMV 感染、肺部感染等不良反應較少。由于本研究缺乏供體以及供受體之間的配型信息（ABO 血型配型、HLA 錯配數、受者群體反應性抗體水平和預存DSA 水平），未能有效排除供體相關的DGF 和AR 危險因素以及樣本量少，觀察時間相對較短，使得本研究具有一定的局限性，有關T 細胞淋巴耗竭劑和IL-2RA 未來仍需多中心、大樣本的前瞻性臨床對照研究，探索最佳的免疫誘導方案。