局部進展期結腸癌綜合治療現狀

吳小材，尹路

同濟大學附屬第十人民醫院腹部外科疑難診治中心 上海 200072

局部進展期結腸癌（locally advanced colon cancer，LACC）是指一類浸潤至結腸周圍組織或器官但未發生遠處轉移的結腸癌。有10%～20%的結直腸癌首次診斷時已處于進展期。LACC不僅容易發生遠處播散轉移，還容易發生局部復發和腹膜轉移（peritoneal metastases，PM），預后較差。因此，快速準確地識別出高危結腸癌患者，并利用預測模型評估患者風險，有助于改善患者的預后。LACC的治療包括以手術、化療及放療為基礎的綜合治療。目前，對于LACC 的手術方式、PM 的早期診斷方法、新輔助治療的方案和時機、手術間隔時間的選擇，尚無統一的結論。本文結合文獻就LACC綜合治療現狀展開探討。

1 結腸癌發生PM的治療

1.1 結腸癌發生PM的危險因素

卡羅琳斯卡醫學院的一項前瞻性人群隊列臨床研究結果顯示，PM的累積發病率為8.3%，其中同時性和異時性腹膜轉移的累積發病率均為4.3%；Cox比例風險回歸模型分析結果提示，右半結腸、更晚的T分期（T4期）、更晚的N分期（N2）且淋巴結獲取數目＜12枚、急診手術及非根治性切除是PM 的獨立危險因素[1]。另一項多中心回顧性研究結果提示，女性患者、右半結腸腫瘤、瘤周膿腫形成、pT4a期、pN2期、R1切除、印戒細胞癌及手術后切口感染是T4a期或T4b期結腸癌患者發生異時性腹膜轉移的獨立危險因素[2]。有趣的是，T4b期結腸癌患者的異時性腹膜轉移發生率高于T4a期患者，但5 年無病生存率和總體生存率無明顯差異。一項回顧1940—2011 年期間發表的有關結直腸癌根治術后PM發生率的系統性文獻顯示，同時性腹膜轉移、同時性孤立的卵巢庫肯勃瘤及腫瘤穿孔是結直腸癌根治術后PM 的獨立危險因素[3]?？傊?，如果納入合適數量的患者，無論是隊列研究還是回顧性研究，都可以篩選出許多預測PM發生的危險因素。Pedrazzani 等[4]基于回顧性研究的數據，建立了預測結腸癌患者術后發生異時性腹膜轉移風險的模型，結果顯示該模型具有較高的陰性預測值（98.8%）和準確率（83.9%），可用于指導局部進展期結腸癌患者的個性化治療決策。

1.2 提高PM患者治療效果

既然能夠通過預測模型篩選出結腸癌PM的高?；颊?，那么合理的術前規劃和早期干預是否能取得較好的預后呢？早期干預的策略包括二次手術，即在因PM 引起的癥狀、生物學異常和/或放射學征象而發現復發之前，通過手術檢查早期發現PM或局部復發。二次手術可選擇開腹手術或腹腔鏡手術。如果在探查手術中發現肉眼可見的PM，則進行完全減瘤手術；對于有或無肉眼可見的PM患者，給予奧沙利鉑或絲裂霉素熱灌注化療。Sammartino等[5]將25例接受二次手術和腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的局部晚期結腸癌（pT3/T4期、黏液腺癌或印戒細胞組織學）患者與50 例接受傳統手術和化療的患者進行了比較，結果顯示接受二次手術和HIPEC 的患者的無病生存率和總體生存率顯著提高。然而，一項涉及荷蘭九個醫學中心的多中心、開放標簽、隨機對照臨床試驗結果表明，對于T4期或腫瘤穿孔的結腸癌患者，與單獨全身化療方案相比，HIPEC 聯合全身化療并沒有顯著延長患者術后的無病生存期（至PM 發生）[6]。因此，這項證據等級較高的隨機對照研究結果并不支持LACC 患者術后常規進行HIPEC 輔助治療。法國ProphyloCHIP 試驗[7]結果顯示，與標準監測相比，對發生結直腸癌腹膜轉移的高風險患者進行計劃性二次手術和HIPEC 并不能延長患者的無病生存期，因此目前的隨訪監測標準是有效且足夠的。上述研究表明，不同的入組標準最終可能得到不同的臨床試驗結果。對于接受腹腔鏡結直腸手術的患者，可在腹腔鏡二次手術或腹腔鏡腹膜切除術后進行腹腔鏡下HIPEC，以預防腫瘤的復發和轉移。目前，關于HIPEC預防結腸癌PM有效性的研究正在進行中，我們期待更多高質量的臨床試驗結果的公布。

2 全結腸系膜切除術（complete mesocolic excision，CME）的實現：開腹或腹腔鏡？

Heald等[8]提出的全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）改善了直腸癌手術的腫瘤學結果。2009 年，Hohenberger 等[9]提出CME，參考TME，嘗試將其應用于結腸癌手術。CME 需要在完整的腹膜包膜內（即“信封”）整塊切除足夠長度的腸管，并聯合血管根部結扎（central vascular ligation，CVL）同時進行擴大淋巴結切除術。手術解剖入路遵循胚胎發育過程中腸旋轉形成的潛在解剖間隙，在膜解剖平面上進行銳性解剖，去除完整的腸系膜包膜及相應區域的淋巴結。CME 能夠最大程度地切除淋巴結，防止腫瘤溢出，避免手術期間癌細胞跨體腔擴散。此外，CVL 可確保清掃范圍覆蓋第三站淋巴結，從而實現更準確的淋巴結分期。

如何實現高質量的CME？臨床上常根據結腸系膜平面解剖的完整性，將CME 術后標本分為三個等級[9]：A 級為涉及結腸系膜及其淋巴引流的完全解剖；B 級為涉及結腸系膜及其淋巴引流的部分解剖；C 級為涉及結腸系膜及其淋巴引流的不完全解剖。CME 的主要作用之一是增加淋巴結的獲取數目，提高R0切除的可能性，且陰性淋巴結數目的增加也與LACC的生存相關。研究表明，經A級切除的結腸癌5 年局部復發率比非A 級切除的結腸癌低50%左右[10]。當然，CME 也有其局限性。與傳統結腸切除術相比，CME 對外科醫師的手術技術要求更高，技術不熟練的外科醫師進行CME 時可能會出現更多的并發癥。CME 最嚴重的術中并發癥是腸系膜上靜脈（superior mesenteric vein，SMV）損傷[11]。CME 的其他并發癥還包括泌尿生殖功能障礙和性功能障礙，導致住院時間和術后恢復時間延長?；颊咝g后恢復時間延長會導致后續輔助化療的延遲，增加腫瘤復發轉移風險，進而影響預后。此外，Park等[12]研究表明，與標準結腸切除術相比，CME 的手術時間明顯更長。

對于LACC，是否應該進行腹腔鏡手術仍存在爭議。研究表明，開腹手術和腹腔鏡手術均可安全地進行CME，兩者手術時間、安全性和腫瘤學結果相似[13-16]。然而，一項比較腹腔鏡和開腹CME 治療Ⅱ/Ⅲ期結腸癌的隨機試驗結果顯示，腹腔鏡組術后并發癥發生率更低，住院時間更短，短期手術安全性和臨床療效較好[17]。其他研究也表明，與開腹CME相比，腹腔鏡CME 具有更好的腫瘤學結局，提示這兩種技術之間可能存在選擇偏差[18-19]。例如，相對于西方患者而言，體質量指數（body max index，BMI）較低的亞洲患者更容易開展CME，且目前的臨床試驗大多在這些BMI較低的亞洲患者中進行[20-21]。

3 新輔助治療

新輔助治療包括新輔助化療、新輔助免疫治療等，是改善LACC患者預后的策略之一?！吨袊R床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌診療指南（2018.V1）》[22]和《NCCN結直腸癌臨床實踐指南》[23]均推薦對所有結直腸癌患者進行MMR/MSI檢測。對于dMMR/MSI-H的T4b期LACC 患者，推薦先行新輔助免疫治療，再行根治性切除術+輔助化療。美國國家癌癥研究所開展的一項旨在評估術前T4期或T3期患者是否受益于新輔助化療的臨床試驗（NCT00647530）的結果表明，新輔助化療是可行的，毒副作用和圍手術期并發癥發生率均在可接受范圍內[24]，提示新輔助化療可安全用于LACC 患者。Gosavi 等[25]研究同樣表明，新輔助化療在LACC 治療中是安全的，毒副作用是可以接受的，且新輔助化療有助于腫瘤降期和提高腫瘤的R0切除率。一項關于可切除性結腸癌新輔助化療的多中心隨機對照研究的結果顯示，術前6個周期的奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶化療不會增加可手術結腸癌圍手術期并發癥的發生率，且可降低組織病理學分期、不完全切除率和局部復發率，提示新輔助化療后的組織學消退是術后復發風險降低的一個強有力預測因子，可能可以作為術后治療有效性的評價指標[26]。

4 小結

如何治療LACC是結直腸外科醫師和腫瘤科醫師面臨的主要挑戰。首先，要合理運用預測模型，及早、快速地識別高?；颊?。其次，HIPEC 對PM 的LACC患者的預防和輔助治療效果不佳，而高質量的CME 可以減少LACC 的復發和轉移。盡管越來越多的證據表明腹腔鏡下CME 是安全可行的，但對于此類患者的選擇仍應進行仔細全面的綜合評估。此外，隨著新輔助治療在LACC中應用，越來越多的患者可以從中受益，我們期待未來有更多更好的新輔助治療方案，進一步改善患者的預后。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關的利益沖突。