Bp-MRI影像組學對前列腺癌根治性切除術后切緣陽性的預測價值

郭盛，周川，王超，張云峰，王東，周逢海

作者單位：1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，蘭州 730000；2.蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000；3.甘肅省人民醫院泌尿外科，蘭州 730050

0 前言

前列腺癌（prostate cancer, PCa）為泌尿系常見腫瘤且位居男性常見癌癥第2位，也是男性死亡第5 大原因[1-2]。在臨床實踐中，PCa 根治術是治療PCa有效的方式之一[3]。然而，盡管手術技術在不斷進步，但PCa根治術后仍有部分病例出現手術切緣陽性（positive surgical margin, PSM）。手術PSM 是指術后切緣殘存癌細胞，癌組織未完全切除，相比較于術后切緣陰性復發風險較高、預后較差[4]。準確預測PSM 對于優化手術效果和術后指導管理至關重要。傳統的組織病理學檢查是評估PSM的金標準，其局限性較多，包括取樣偏差和觀察者之間的差異等。目前，人們更多關注于開發基于非侵入性成像技術來預測PSM 并改善決策過程。雙參數磁共振成像（bi-parameter magnetic resonance imaging, Bp-MRI）結合了T2WI 和擴散加權成像（diffusion-weighted imaging, DWI），可提供有關前列腺及疑似癌癥病灶的詳細解剖功能信息[5]。近年來，隨著影像組學興起，MRI 影像組學可從影像圖片中提取并分析相關定量成像特征及肉眼無法發現的特征信息[6-7]，已在無創癌癥特征描述和預測方面顯示出優勢前景。目前國內外研究[8]大多是MRI 上的腫瘤分期預測術后PSM，鮮有關于MRI影像組學預測PCa根治術后PSM的研究報道，基于此，本研究旨在開發一種基于Bp-MRI影像組學構建的預測模型，可最大限度幫助術前風險分層并指導手術規劃，對PCa 根治術后PSM 的預測評估具有一定參考價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經甘肅省人民醫院醫學倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：2021-260?；仡櫺苑治?020 年4 月至2023 年5 月甘肅省人民醫院行PCa 根治術的105 例患者臨床及MRI 資料。納入標準：（1）經直腸超聲穿刺活檢及根治術后病理診斷為PCa；（2）臨床分期處于局限期，且未發現遠處轉移；（3）臨床信息及影像資料完整。排除標準：（1）MRI圖像質量不佳影響圖像分割；（2）術前曾行新輔助內分泌治療。

1.2 臨床資料

收集所有患者年齡、身體質量指數（body mass index, BMI），采用標準方法記錄，并收集患者總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen,tPSA）、術前及術后Gleason 評分、前列腺體積（prostate volume, PV）。計算前列腺特異性抗原密度（prostate specific antigen density, PSAD），PSAD=tPSA/PV。超聲檢查在橫斷面測量前列腺最大左右徑，在矢狀面測量最大前后徑和上下徑。PV=前列腺前后徑×左右徑×上下徑×0.52。病理標本評分采用2014版國際泌尿病理協會分級改良系統，評分≤6分、7分或≥8分。PSM定義：由病理科2位以上醫師對術后病理進行評估，鏡下可見腫瘤切緣有腫瘤細胞（圖1）。

圖1 男，64 歲，訓練集PCa 患者病理（HE 20×10）圖。Gleason 評分4+4=8 分，切緣查見癌組織。Fig.1 Pathological results (HE 20×10) of a 64-year-old male with prostate cancer from the training dataset, Gleason score of 4+4=8, with cancer tissue observed at the surgical margin.

1.3 MRI圖像采集

術前對所有患者采用Philips（Ingenia 3.0 T）MR 掃描儀進行圖像采集。檢查前囑患者適度飲水充盈膀胱，使用18通道腹部線圈行盆腔掃描，患者取仰臥位。T2WI 軸位序列掃描參數：TR 3544 ms，TE 100 ms，FOV 240 mm×240 mm，矩陣180×159；DWI 軸位序列掃描參數：TR 5000 ms，TE 78 ms，FOV 300 mm×360 mm，矩陣 120×120，b值100、1000 s/mm2；兩種序列成像的層厚均為3.0 mm、層間距均為0.6 mm。掃描結束后，使用本機后處理軟件自動生成表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）。所有MRI 結果由我院兩名10 年資歷影像科副主任醫師進行盲法分析，并達成一致的診斷意見。

1.4 圖像分割和特征提取

從我院影像科獲取所有符合納入標準患者的MRI圖像資料，為了保證MRI圖像質量的一致性，在勾畫前對所有要標注的圖像進行N4偏置場校驗。然后將患者MRI 圖像以DICOM 的格式導入ITK-SNAP 軟件（4.0版），由兩名有10年影像科工作經驗的副主任醫師分別在T2WI、DWI、ADC上沿腫瘤邊緣手動逐層勾畫感興趣區（region of interest, ROI）。意見不一致時協商達成一致，將勾畫好的圖像（圖2）以nii.gz格式保存。為了評估觀察者間ROI分割的再現性和特征提取的魯棒性，隨機選擇30個病例，由兩位醫師進行獨立分割，從分割病灶中提取的特征進行觀察者間一致性的檢測[9]；用Kappa 檢驗計算出組內相關系數（intra-class correlation coefficient, ICC）值表示觀察者間的一致性，ICC值范圍從0～1，數值接近1代表再現性更強，ICC值＞0.8表明特征可再現[10]。

采用Pyradiomics 工具包從T2WI、DWI、ADC 序列圖像中分別提取特征，共提取到312 種影像組學特征。特征種類包括：一階直方圖特征（first order statistics）、形態特征（shape-based）、灰度共生矩陣（gray level cooccurrence matrix, GLCM）、灰度游程矩陣（gray level run length matrix, GLRLM）、灰度大小區域矩陣（gray level size zone matrix,GLSZM）和相鄰灰度差矩陣（neighbourhood gray-tone difference matrix, NGTDM）。

1.5 預測模型構建

通過Z-score 法對所有組學特征進行標準化處理，采用Spearman 相關系數評估特征提取的觀察者間一致性，高于0.9 的特征被認為是可靠的，并建立一個特征集用于后續分析。使用基于LASSO 算法的逐步搜索來找到基于精度的特征最佳組合，并執行多次迭代來評估每個特征的重要性。按照7∶3 的比例隨機將患者分為訓練集（73 名）和測試集（32 例），基于邏輯回歸（logistic regression, LR）分類器構建預測模型。

1.6 統計學方法

采 用R 軟 件（version 4.3.1, http://www.r-project.org）及IBM SPSS Statistics 21.0 軟件完成統計分析。符合正態分布的計量資料以（）表示，不符合者以中位數（上下四分位數）表示，分別行t檢驗及曼-惠特尼U秩和檢驗；計數資料行χ2檢驗。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve, AUC）評估影像模型預測PCa 根治術后發生PSM的效能。繪制決策曲線分析（decision curve analysis, DCA）評估模型的臨床凈收益。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

105 例PCa 患者均于腹腔鏡下行根治術，術后PSM 40 例，切 緣 陰 性65 例，PSM 發 生 率38.10%（40/105）。所有結果均經手術后病理學證實。訓練集中 兩 組 間tPSA、PSAD、術 前Gleason 評 分、術 后Gleason 評分、穿刺陽性針數（針）、穿刺陽性針數百分比（%）、術后病理分期差異有統計學意義（P＜0.05）。測試集中兩組間tPSA、PSAD、穿刺陽性針數百分比（%）、術后病理分期差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 MRI影像組學特征選擇

從每個患者的T2WI、DWI 和ADC 序列中共提取到312 個影像組學特征。為了確定超參數，如模型的特征數量，對訓練數據集進行了5倍的交叉驗證。使用LASSO 回歸模型進行特征選擇（圖3），篩選出10 個影像組學特征與復發密切相關（圖4）?；谶@些被選中的特征，用LR分類器建立了預測模型。

圖3 LASSO 篩選回歸建模因素。Fig.3 LASSO selection of regression modeling factors.

圖4 LASSO 模型篩選出的影像組學特征及系數。LASSO：最小絕對收縮與選擇算子；MSE：均方誤差；ADC：表觀擴散系數；DWI：擴散加權成像；glszm：灰度大小區域矩陣；gldm：灰度依賴矩陣；glcm：灰度共生矩陣。Fig.4 Radiomic features and coefficients selected by the LASSO model.LASSO: least absolute shrinkage and selection operator; MSE: mean-square error; ADC: apparent diffusion coefficient; DWI: diffusion-weighted imaging; glszm: gray level size zone matrix; gldm: gray level dependence matrix; glcm: gray level cooccurrence matrix.

2.3 基于影像組學特征建立的預測模型結果

基于T2WI+DWI+ADC 建立的組學模型在訓練集和測試集AUC值分別為0.869（95%CI: 0.786～0.952）、0.858（95%CI: 0.726～0.991）（圖6），對預測模型進行了臨床DCA，以評估患者可以獲得的凈收益（圖5）。表明基于b-MRI 的影像組學模型可有效預測PCa 患者根治術后PSM。

圖5 基于LR分類器構建影像組學模型預測PCa根治術后發生PSM的受試者工作特征曲線。Fig.5 Receiver operating characteristic curves of subjects predicting the occurrence of PSM after radical PCa surgery based on classifiers for constructing imaging histomics models.

圖6 影像組學模型預測PCa 根治術后發生PSM的DCA 曲線?？v軸為凈收益率，橫軸為概率閾值。AUC：曲線下面積；CI：置信區間；LR：邏輯回歸；PCa：前列腺癌；PSM：術后切緣陽性；DCA：決策曲線分析。Fig.6 Imaging histology modeling to predict the DCA for the occurrence of PSM after radical prostatectomy for PCa.The vertical axis is the net benefit rate and the horizontal axis is the probability threshold.AUC: area under the curve; CI: confidence interval;LR: logistic regression; PCa: prostate cancer; PSM: positive surgical margin;DCA: decision curve analysis.

3 討論

本研究從Bp-MRI（T2WI、DWI、ADC）圖像中提取并篩選出10 個影像組學特征，建立基于LASSO 回歸的影像組學模型預測PCa根治性切除術后PSM。結果顯示，在訓練集和測試集組中均有良好的預測效能，AUC 值分別為0.869、0.858，有助于PCa 術前風險分層并為術后PSM患者的臨床診療提供參考依據。

3.1 臨床特征與既往研究比較

根治性前列腺切除術作為PCa的主要治療方式，術后PSM是術后生化復發的高風險指標，是影響預后的重要因素[11]。據統計[12]，局限性PCa 患者接受根治性前列腺切除術后仍然有10%～35%的PSM 發生。靳通通等[13]進行一項PCa 根治術后PSM 危險因素的Meta 分析，結果表明影響PSM 的危險因素跟術前PSA、穿刺陽性針數百分比、穿刺Gleason 評分、術后Gleason 評分和術后病理T 分期有一定關系。張爭等[11]通過對177 例病理確診的PCa 患者進行研究發現，PSM 組57 例與陰性組120 例在穿刺陽性針數、穿刺陽性針數百分比（%）、術后病理分期差異均有統計學意義。本研究中105 例接受根治性前列腺切除術的患者術后有40 例出現PSM，總體PSM 率為38.10%，訓練集和測試集均在術后病理分期差異有統計學意義（P＜0.05），病理分期≤cT2b 的22 例中PSM 5 例（12.5%），cT2c 的52 例中PSM 10 例（25%），≥cT3a 的31例中PSM 25例（62.5%），與既往研究[14]相似。

3.2 LR-LASSO分類器構建模型的優勢

目前，基于機器學習LR-LASSO 分類器建立的預測模型適合處理小樣本數據，其分類精度高，特別適合解決二分類問題。這些模型相對簡單，易于理解和實現，但可能需要細粒度的特征工程和參數調優。同時，數據要求相對寬松，在數據質量好的情況下，可以處理分類、回歸、異常檢測等問題[15]。最終，本研究通過LASSO 篩選和降維，確定了10 個影像組學特征。結果顯示LR-LASSO 分類器構建的預測模型對PCa 術后PSM 有較強的預測效能，這表明基于影像組學強大的預測效能開發模型，可協助臨床醫生對該病的臨床診療做出精準決策。

3.3 影像組學預測PSM的優勢

MRI在PCa的診斷和預后評估中可以提供豐富的圖像信息，包括T2WI、DWI、動態增強成像和磁共振波譜成像，有助于評估PCa的位置、體積和分級[15]。當前，基于影像組學構建模型在術前對疾病進行精準評估、術后療效評估、疾病復發轉移預測以及預測包膜外延伸和PSM方面已成為研究的熱點[16-17]，影像組學能夠提供關于整個器官或病變區域的全局性信息，能夠從多個角度、多個維度進行分析和診斷。通過分析影像數據中不同區域的形態、紋理、強度等特征，可以獲取更加全面的疾病信息[18-19]。這使得影像組學較傳統影像檢查更能夠捕捉到微小病變特征[20]，有助于提高疾病檢測和分析的準確性。影像組學可以提取腫瘤的形狀和邊緣特征，這對于判斷腫瘤的生長模式和與周圍組織的關系非常重要。不規則的形狀和模糊的邊緣可能提示腫瘤浸潤到鄰近的正常組織，增加PSM 的風險。影像組學通過及時監測術中影像，可以調整手術策略以最小化PSM的風險，幫助外科醫生在手術過程中做出更準確的決策。MRI影像組學目前多應用于PCa初診斷[21-22]、活檢穿刺[23-24]、病理分期[25-26]、骨轉移[27]、生化復發[28-29]及預后[30-31]等。曲玉虹等[32]研究了基于MRI影像組學構建模型在預測保乳手術治療乳腺癌的可行性，結果顯示訓練集和測試集在預測保乳手術后乳腺癌PSM 的AUC 分 別 為0.961（95%CI:0.905～1.00）、0.855（95%CI:0.707～1.000），表明MRI 影像組學在預測術后PSM的可行性。

3.4 相關研究比較

目前國內外的研究多為根據臨床特征或MRI 上的腫瘤分期構建模型預測術后PSM，基于Bp-MRI影像組學的研究較少。丁振山等[33]基于臨床數據提出了一種有效的腹腔鏡前列腺根治術后PSM的預測模型，模型在訓練數據集和驗證數據集的AUC 分別為0.738 和0.691。WANG 等[8]進 行 了 一 項 關 于MRI 上腫瘤分期預測PCa 患者PSM 的薈萃分析，結果表明MRI 上的T 分期對預測PSM 具有中等診斷準確性。HE 等[34]的研究收集459 例患者基于MRI 影像組學模型評估PCa 囊外延伸和PSM，結果顯示基于T2WI 序列影像組學模型預測術后PSM 的AUC 為0.680（95%CI:0.567～0.779），ADC 序列影像組學模型的AUC 為0.766（95%CI: 0.659～0.853），表明基于MRI 影像組學特征在PSM 預測中表現良好。本研究基于T2WI、DWI 及ADC 序 列 聯 合 構 建 模 型 的AUC 為0.869（95%CI: 0.786～0.952），表明Bp-MRI 影像組學在預測術后PSM的可行性方面有一定潛在價值。

3.5 局限性與展望

本次研究仍存在一定不足：首先，本研究未構建臨床模型與影像組學模型作出比較；其次，本研究為回顧性、單中心的小樣本研究，患者病例數相對較少，且分布不均，未來需要進一步擴充樣本量進行分析及用外部數據來驗證結果的普遍性；最后，本研究僅使用LR-LASSO分類器而未使用其他分類器構建模型，該模型的效能是否最佳有待后續研究進一步驗證。

4 結論

綜上所述，本研究構建了Bp-MRI 影像組學對于PCa 根治性切除術后PSM 的預測模型并予以驗證，這項研究的結果有助于改善個體化治療計劃和幫助外科醫生在手術過程中做出更準確的決策，并最終改善PCa患者的治療效果。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：周逢海設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得了甘肅省重點研發計劃基金項目資助；郭盛起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的數據；周川、王超、張云峰、王東獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改，周川獲得了甘肅省自然科學基金項目資助，王超獲得了甘肅省人民醫院院內科研基金項目資助；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。