Willis環完整性及顱頸動脈粥樣硬化斑塊特征與復發性卒中的相關性研究

王澤華，高陽，吳瓊，何金龍，王麗雯

作者單位：內蒙古醫科大學附屬醫院影像診斷科，呼和浩特 010050

0 前言

Willis 環是一種連接大腦前后血液循環的解剖結構，正常人群中部分存在Willis環變異現象，但在腦卒中人群中其Willis環不完整率更高[1-2]。顱頸部大血管的幾何變化影響斑塊的形成和分布，斑塊更容易出現在動脈分叉、走行迂曲等部位，因為這些部位的血流動力學不穩定[3-4]。而不完整的Willis環同樣可以導致顱頸動脈處的壁切應力增加，提高了缺血性腦血管事件的發生率。WANG 等[5]研究了Willis環完整性與缺血性腦卒中發生的相關性，發現擁有不完整Willis 環的人群更容易發生缺血性腦卒中。顱頸動脈粥樣硬化性疾病是導致短暫性腦缺血發作或缺血性腦卒中的主要原因。大量研究表明，顱內動脈粥樣硬化性疾病和頸動脈易損斑塊分別與腦血管事件相關[6-9]。然而，動脈粥樣硬化作為一種全身性疾病，其通常同時影響顱內外動脈。多血管床動脈粥樣硬化性病變反映了動脈粥樣硬化性疾病的全身負擔，越來越多的證據表明，多血管粥樣硬化比單一血管粥樣硬化更容易發生缺血事件[10]。

既往的研究大多單獨探討顱頸動脈粥樣硬化斑塊特征或Willis 環完整性與復發性卒中的相關性，缺乏缺血性腦卒中患者Willis 環完整性、顱頸動脈粥樣硬化斑塊特征及共存斑塊的組合研究。因此，本研究使用高分辨率磁共振血管壁成像檢查對前循環缺血性腦卒中患者的斑塊特征及Willis環完整性進行定性、定量評估，比較初發組與復發組斑塊特征、Willis 環完整性的差異，初步探討與腦卒中復發相關的獨立危險因素，為前循環缺血性腦卒中患者的個體化治療及復發風險評估提供指導和幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2022 年1 月到2023 年5 月在內蒙古醫科大學附屬醫院就診的前循環急性缺血性腦卒中患者的病歷資料。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經內蒙古醫科大學附屬醫院倫理委員會批準，全體受試者均簽署了知情同意書，批準文號：KY（2022030）。本研究的納入標準：（1）根據頭顱 MRI 檢查證實前循環區急性缺血性腦卒中發生[擴散加權成像（diffusion-weighted imaging, DWI）示額葉、顳葉、島葉、頂葉和基底節等區域出現高信號]；（2）卒中14 d 內完善了高分辨率磁共振血管壁成像檢查，圖像清晰血管壁可辨認；（3）經高分辨率磁共振血管壁成像檢查發現顱頸動脈有動脈粥樣硬化斑塊形成。排除標準：（1）其他可能的缺血原因，如動脈夾層、血管炎、煙霧病或心源性栓塞等；（2）同時存在后循環缺血性腦卒中。參考XU 等[11]對前循環區缺血性腦卒中患者的分組方法，陳舊性腦梗死定義為T1WI 上為低信號，T2WI 上為高信號，DWI 相應部位未見明顯高信號，根據有無陳舊性腦梗死將其分為初發組和復發組。按照Willis 環完整性分2 個亞組，即Willis環前循環部分完整組和Willis環前循環部分不完整組、Willis 環后循環部分癥狀側完整組和Willis 環后循環部分癥狀側不完整組（具體標準見1.3）。采集患者的一般臨床資料，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史。臨床診斷標準如下：（1）高血壓?。菏湛s壓≥140 mmHg 和（或）舒張壓≥90 mmHg，或目前使用降血壓藥物治療；（2）糖尿?。嚎崭寡恰?.0 mmol/L或目前使用降糖藥物治療；（3）高脂血癥定義為總膽固醇≥6.2 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇≥4.1 mmol/L或甘油三酯≥1.7 mmol/L，或目前使用降膽固醇藥物治療；（4）吸煙史定義為既往每日吸煙≥10支，持續5年以上；（5）飲酒史定義為既往每月至少2次，連續一年以上。

1.2 影像學檢查

本研究采用西門子Skyra 3.0 T 磁共振成像設備（Siemens Healthcare, Erlangen, Germany），32 通道頭頸動脈聯合線圈。高分辨率血管壁磁共振掃描采用3D T1-SPACE 序列，矢狀位掃描，掃描范圍從顱頂部到頸動脈分叉下方，參數如下：TR 900 ms，TE 20 ms，FOV 205 mm×160 mm，層厚0.53 mm，層數256，矩陣300×384。使用高壓注射器注射對比劑5 min后進行重復掃描，對比劑為釓噴酸葡胺（北京北陸藥業股份有限公司，中國），注射劑量為0.2 mL/kg，流速4 mL/s。時間飛躍法磁共振血管成像（time of flight magnetic resonance angiography,TOF-MRA）掃描范圍同樣從顱頂部到頸動脈分叉下方，參數：TR 21 ms，TE 3.43 ms，FOV 220 mm×199 mm，激勵次數1，矩陣320×191。臨床常規掃描頭顱MRI，包括橫軸位T1WI 液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序 列、T2WI快速自旋回波（fast spin echo, FSE）序列、DWI序列，矢狀位T1WI序列。

1.3 圖像后處理及分析方法

應用醫學圖像處理軟件（Vessel Analysis, 版本1.0，北京，中國）的曲面重建（curved planar reformation, CPR）功能進行重建，獲取病變血管的橫斷面圖像進行分析。按照CUI 等[10]對顱內外動脈的定義，顱外動脈包括頸總動脈末端、頸內動脈C1～C2段；顱內動脈包括頸內動脈C3～C7段、大腦中動脈M1 段、大腦前動脈A1 段。記錄每位患者上述動脈的斑塊總數。其余指標如下：（1）斑塊強化，斑塊強化程度分為3 級。0 級，斑塊強化信號低于或等于正常無斑塊顱內動脈的管壁信號；1 級，斑塊強化信號大于0 級，但小于該患者垂體柄強化信號；2 級，斑塊強化信號等于或大于垂體柄強化信號[12]。強化程度為1 級或 2 級的斑塊定義為強化斑塊。（2）斑塊內出血，在3D T1-SPACE 序列上采用感興趣區（region of interest, ROI）測量工具，手動測量斑塊及鄰近正常參考管壁的信號，斑塊內高信號區域信號強度＞150%參考管壁信號強度，則認為存在IPH[13]。（3）脂質核心，TOF-MRA上為等信號，平掃3D T1-SPACE上為高信號，增強3D T1-SPACE 上為低信號。（4）狹窄率，顱內動脈參照華法林-阿司匹林癥狀性顱內動脈疾病試驗法[14]、顱外頸動脈參照北美癥狀性頸動脈內膜剝脫試驗法[15]，在高分辨率磁共振血管壁成像圖像上進行測量。（5）Willis 環分型，參照之前公布的標準，使用TOF-MRA 的原始圖像及最大密度投影圖將Willis 環分為4 型。Ⅰ型，Willis 環前循環部分完整；Ⅱ型，Willis 環前循環部分不完整；Ⅲ型，Willis環后循環部分癥狀側完整；Ⅳ型，Willis 環后循環部分癥狀側不完整[16-17]。（6）梗死數量，根據 DWI 圖像檢測到的癥狀側高信號病變的數量將患者分為單發梗死和多發梗死[18]。多發梗死是指癥狀側發生一個以上的非連續性病變。（7）責任斑塊，卒中血管區域內的唯一斑塊或多個斑塊存在于發生卒中的供血區域內時最狹窄層面的斑塊；當多個斑塊存在于卒中供血區域內且狹窄程度相近時，則無法確定責任斑塊位置[19]。動脈粥樣硬化性斑塊定義為以病變所在血管鄰近或對側的正常無斑塊血管節段為參考，斑塊為局灶性的血管壁增厚，不論是否引起管腔狹窄。以上測量過程由2 位經驗豐富的高年資副主任醫師共同完成，分析時均不知曉患者是否有缺血性腦卒中復發史。

1.4 統計學分析

應用SPSS PRO 在線統計分析平臺進行統計分析。使用柯爾莫戈洛夫-斯米諾夫檢驗法檢驗定量資料的正態性，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，不符合正態分布的采用中位數（四分位數間距）表示，計數資料采用例（%）表示。符合正態分布的計量資料的組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布采用非參數秩和檢驗，計數資料采用卡方檢驗。所有檢驗均為雙側檢驗。單因素logistic 回歸和LASSO 回歸用于變量篩選。所選擇的變量被納入多因素logistic 回歸，采用基于最大似然估計的向前逐步回歸法，以獲得與腦卒中復發相關的獨立危險因素。采用組間相關系數評估影像參數測量的再現性，對于閱片者之間，采用雙因子隨機效應評估一致性。對多因素logistic 回歸得到的獨立危險因素計算受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線相應的曲線下面積（area under the curve, AUC）值。雙尾P＜0.05被認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共納入87例患者，其中初發組共54例，男38例，年齡66（55, 70）歲；復發組共33 例，男19 例，年齡63（59, 67）歲。兩組患者間臨床資料的差異均無統計學意義（P均＞0.05），見表1。

表1 初發組及復發組患者臨床資料及影像特征比較Tab.1 Comparison of clinical data and imaging features between the initial and recurrent groups of patients

2.2 初發組與復發組顱頸斑塊特征、共存斑塊特征及Willis環完整性比較

初發組與復發組顱頸斑塊特征及Willis環完整性見表1。與初發組相比，復發組的顱內斑塊強化（P=0.010）、顱內動脈狹窄程度（P=0.002）、斑塊總數（P＜0.001）、顱內斑塊強化合并顱外斑塊（P=0.006）、顱內（或顱外）動脈狹窄＞50%合并顱外（或顱內）斑塊（P=0.001）及Willis環后循環癥狀側不完整（P＜0.001）與復發性卒中顯著相關。而其他指標在兩組間差異無統計學意義（P均＞0.05）。所有影像指標的閱片者內部及閱片者之間的一致性較好，組間相關系數均≥0.86。圖1 為復發性卒中典型病例的影像圖像；圖2 為初發性卒中典型病例的影像圖像。

圖1 女，65 歲，右側下肢體無力6 d 入院，患者為復發性卒中。時間飛躍法磁共振血管成像顯示Willis 環前循環部分完整，Willis 環后循環癥狀側不完整（1A）；T1WI 和T2WI 顯示雙側基底節區軟化灶（1B、1D）；擴散加權成像顯示左側側腦室后角旁腦梗死（圖1C）；3D T1-SPACE 的曲面重建圖像（平掃圖1E、1G、增強圖1F、1H）分別顯示左/右側顱頸動脈斑塊（箭）；3D T1-SPACE 的重建軸位圖像（1I、1K）分別顯示平掃時的左/右側最狹窄處斑塊，均位于大腦中動脈；1J、1L分別顯示增強后的最狹窄處斑塊。該患者斑塊總數為4，顱內斑塊發生2級強化。Fig.1 A 65-year-old female with right lower limb weakness was admitted for 6 days, the patient had a recurrent stroke.TOF-MRA shows that the anterior circulation of the Willis ring is partially intact, while the symptomatic side of the posterior circulation of the Willis ring is incomplete (1A); T1WI and T2WI shows bilateral softening foci in the basal ganglia (1B, 1D); diffusion-weighted imaging shows left lateral ventricles parahorn cerebral infarction (1C); the reconstructed axial images of 3D T1-SPACE (1I and 1K) show the most stenotic plaques on the left/right side during plain scan, both located in the middle cerebral artery; the 3D T1-SPACE surface reconstruction images (flat scan images 1E, 1G, enhanced images 1F, 1H) show left/right carotid artery plaques (arrows), respectively; 1J and 1L show the most stenotic plaques after enhancement, respectively.The total number of plaques in this patient is 4, and the intracranial plaques have intensified.

圖2 男，46歲，右側下肢體無力7 d入院，患者為初發性卒中。時間飛躍法磁共振血管成像顯示Willis環前循環部分完整，Willis環后循環癥狀側完整（2A）；擴散加權成像顯示左側半卵圓中心急梗（2B）；3D T1-SPACE 的曲面重建圖像（平掃圖2C、2E，增強圖2D、2F）分別顯示左/右側顱頸動脈斑塊（箭）；3D T1-SPACE的重建軸位圖像（2G、2I）分別顯示平掃時的左/右側最狹窄處斑塊，均位于頸內動脈分叉處；2H、2J分別顯示增強后的最狹窄處斑塊。該患者斑塊總數為2。Fig.2 A 46 years old male with right lower limb weakness was admitted for 7 days, the patient had a primary stroke.TOF-MRA shows that the anterior circulation of the Willis ring is complete, while the symptomatic side of the posterior circulation of the Willis ring is complete (2A); DWI shows acute myocardial infarction in the left half oval center (2B); the 3D T1-SPACE surface reconstruction images (flat scan images 2C and 2E, enhanced images 2D and 2F) show left/right carotid artery plaques (arrows), respectively; the reconstructed axial images of 3D T1-SPACE (2G and 2I) show the most stenotic plaques on the left/right side during plain scan, both located at the bifurcation of the internal carotid artery; 2H and 2J show the most stenotic plaques after enhancement, respectively.The total number of plaques in this patient is 2.

2.3 Willis完整組與Willis不完整組顱頸斑塊特征比較

與Willis環前循環部分完整組相比，Willis環前循環部分不完整組的顱內斑塊強化（P=0.012）更多見，而其他指標在兩組間差異無統計學意義（P均＞0.05）。Willis 環后循環部分完整組和Willis 環后循環部分不完整組兩組患者間顱頸斑塊特征的差異均無統計學意義（P均＞0.05），詳見表2。

表2 A-CoW組與IA-CoW組、SP-CoW組與ISP-CoW患者顱頸斑塊特征比較Tab.2 Comparison of the characteristics of craniocervical plaques between A-CoW group and IA-CoW group patients, SP-CoW group and ISP-CoW group patients

2.4 腦卒中復發的獨立危險因素

腦卒中復發的獨立危險因素見表3，斑塊強化、斑塊總數、Willis 環后循環部分不完整、顱內（或顱外）動脈狹窄＞50%合并顱外（或顱內）斑塊被確定為多因素分析的輸入變量。分析顯示，斑塊總數（OR=2.14，95%CI：1.182～3.869,P=0.012）和Willis 環后循環癥狀側不完整（OR=4.58，95%CI：1.496～14.041,P=0.008）與卒中復發獨立相關。斑塊總數和Willis環后循環癥狀側不完整兩者聯合模型的預測效能（AUC=0.811，95%CI:0.711～0.910）高 于 任 一 單獨預測因素，如斑塊總數（AUC=0.754，95%CI:0.650～0.859），Willis環后循環癥狀側不完整（AUC=0.694，95%CI:0.578～0.811）。

表3 與復發性卒中獨立相關的影像學特征Tab.3 Imaging features independently associated with recurrent stroke

3 討論

本研究使用高分辨率磁共振血管壁成像分析Willis 環完整性、顱頸動脈粥樣硬化斑塊特征與復發性卒中的相關性，并分析Willis 環完整性與顱頸動脈粥樣硬化斑塊特征的相關性。研究結果表明斑塊總數增長及Willis環后循環癥狀側不完整可增加腦卒中復發的風險；Willis 環前循環部分不完整組的顱內斑塊更容易發生強化，而Willis 環后循環部分不完整與顱頸動脈粥樣硬化斑塊特征無明顯相關性。

3.1 顱頸動脈粥樣硬化斑塊特征在缺血性腦卒中復發中的預測價值

動脈粥樣硬化是一種系統性疾病，可影響多個血管床。兩項大型前瞻性研究證明，在磁共振血管成像或數字減影血管造影術上存在多發性顱內動脈粥樣硬化性狹窄或同時存在顱外動脈粥樣硬化，是卒中復發的獨立預測因素[20-22]。多項高分辨率磁共振血管壁成像研究顯示，同時累及顱內外動脈的多血管床動脈粥樣硬化是后續血管事件（特別是卒中復發）的高危因素[23-24]。以上研究分析了共存斑塊的存在與卒中復發的相關性以及顱內動脈狹窄合并顱外動脈斑塊特征與卒中的相關性，均未考慮顱內斑塊特征合并顱外動脈粥樣硬化與卒中的相關性。眾所周知，與血管造影成像方法相比，高分辨率磁共振血管壁成像可以提供更多的動脈壁病變的直接信息。在本研究中，顱頸動脈斑塊的存在均通過高分辨率磁共振血管壁成像來確定，70%的有癥狀患者顱內和顱外動脈粥樣硬化性疾病并存。我們的發現比以前的報告患病率更高，在以往有癥狀的患者中，共存斑塊的患病率從42.2%到64%不等[25-26]。與前人的研究不同，XU 等[11]應用高分辨率磁共振血管壁成像檢測動脈粥樣硬化性疾病，發現癥狀性患者顱內外斑塊并存的發生率為77.6%。本研究中共存的腦血管動脈粥樣硬化斑塊的患病率略低于XU 等的結果，這可能是由于不同的研究人群所致。在XU等的研究中，所有患者的頸動脈至少一側有斑塊；顱內外血管床并存斑塊的存在進一步證明動脈粥樣硬化可以全身性發展。本研究利用3D T1-SPACE 探討了顱頸動脈斑塊特征及共存斑塊特征和前循環缺血性腦卒中復發的關系，發現斑塊總數與前循環缺血性腦卒中復發獨立相關，進一步說明了存在多血管床動脈粥樣硬化性病變的卒中患者復發風險可能更高。而斑塊強化、斑塊內出血等易損斑塊特征經過多因素分析后，并未發現其與前循環缺血性腦卒中復發有明顯相關性，這與YANG 等[27]單獨分析顱頸責任斑塊特征的研究結論相悖，其認為斑塊強化是復發性卒中的重要獨立危險因素。這可能是因為本研究不局限于責任斑塊特征，把多血管病變及Willis 環完整性等影響血流動力學的因素都考慮了進去，更證明了之后研究應進一步著眼于系統性動脈粥樣硬化、腦灌注、側支循環及多病因重疊等方面，致力于構建多方位的卒中復發預測模型。

3.2 Willis 環完整性與易損斑塊特征及缺血性腦卒中復發的相關性分析

腦血流側支循環主要依賴于Willis 環，特別是在腦缺血需要側支循環代償的情況下[28]。然而，在正常人群中，Willis 環也存在不同程度的先天性變異[29-30]。先前的研究表明，當顱頸動脈無狹窄時，前交通動脈無血流通過；隨著顱頸動脈狹窄程度的增加，前交通動脈血流率也逐步升高[31]。而顱頸動脈狹窄程度的增加也會導致狹窄局部管壁處的壁切應力增加，管壁發生重塑，加大了斑塊破裂的風險[32-34]。因此，當Willis環前循環部分不完整，特別是缺乏前交通動脈時，Willis 環就不能有效調節狹窄動脈處的血壓，從而進一步加重了斑塊內新生血管處的壁切應力，最終新生血管發生破裂導致斑塊內出血；較高的壁切應力也會誘發斑塊內炎癥反應的進展，促進毛細血管生成，提高血管內皮細胞通透性，導致斑塊發生強化。本研究也驗證了這一機理，與Willis環前循環部分完整組相比，Willis 環前循環部分不完整組的顱內斑塊強化更多見。本研究還發現Willis 環后循環癥狀側不完整與卒中復發獨立相關。這一結果表明后交通動脈也是影響前循環缺血性腦卒中預后的重要因素。后交通動脈也是許多穿支動脈（如丘腦前動脈）的起源[35]。當大腦中動脈或頸內動脈中重度狹窄合并Willis環后循環癥狀側不完整時，大腦缺血癥狀往往會更加嚴重[36-38]。因此，對于Willis 環后循環癥狀側不完整的高危人群，應密切觀察其顱頸動脈粥樣硬化的進展，實施早期臨床干預治療。

3.3 局限性與展望

本研究仍有局限：首先，這是一個回顧性研究，有必要進行前瞻性研究，分析顱頸動脈粥樣硬化斑塊特征的縱向變化對缺血性事件的預測價值；其次，我們僅招募了前循環缺血性腦卒中患者，之后應將后循環缺血性腦卒中患者也納入進來；最后，本次研究樣本量較小，未來的研究需要更大的樣本量。

4 結論

綜上所述，斑塊總數和Willis 環后循環癥狀側不完整與前循環缺血性腦卒中復發獨立相關；聯合臨床資料、顱頸斑塊特征及Willis 環完整性的復發性卒中預測模型應是日后的重點研究方向。顱頸一體化的高分辨率磁共振血管壁成像檢查可為缺血性腦卒中復發預測模型的構建提供新指標。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：高陽設計本研究的方案，對稿件重要的智力內容進行了修改，獲得了內蒙古自治區醫療衛生科技計劃項目的基金資助；王澤華起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據；吳瓊、何金龍、王麗雯獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要的智力內容進行了修改，其中何金龍獲得了內蒙古自治區自然科學基金項目的資助；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。