高海拔地區輕度認知障礙患者腦結構改變的分析

劉金昊，祁永紅，楊國財

作者單位：青海省人民醫院磁共振室，西寧 810007

0 前言

輕度認知障礙（mild cognitive impairment, MCI）被認為是正常衰老和阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）的過渡階段，目前雖無特效治療藥物，但早期干預能延緩甚至阻止其進展。高海拔低氧環境對認知功能如短時記憶力、注意廣度、思維判斷能力等方面產生損害作用[1]。由于人類大腦高度回旋折疊，在認知障礙發病的早期階段，常規MRI 上通?？床怀雒黠@的結構改變[2-3]，當臨床上應用常規MRI檢查發現腦萎縮時，患者大多數都已進展到癡呆的中、晚期階段[4-5]，長期處于高海拔低壓低氧環境會引發人體一系列的病理變化，可導致過度灌注和血管性水腫，從而引起血腦屏障的損傷，生活在海拔4000 多米的個體中出現腦自動調節損傷，最終導致腦結構的累積性變化[3,6]，甚至引起認知功能改變[7]。結構磁共振成像（structural magnetic resonance imaging, sMRI）可為檢測MCI 提供可靠的腦成像特征[5]。既往有研究對顱內總體積進行標準化后灰質（gray matter, GM）密度與GM 體積改變相一致，GM 密度降低提示腦組織神經元的減少和退化[8-9]，先前有學者對MCI 患者的腦結構進行了研究，但未見針對高海拔地區MCI 腦結構的報道，本文分析了高海拔地區MCI 患者與健康對照（healthy controls, HC）者的腦結構差異，旨在為進一步求證高海拔低氧環境腦自動調節甚至腦結構改變提供影像學證據，指導臨床醫師早期認識低氧腦損傷的關鍵腦區。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2020年10月至2021年11月，前瞻性納入世居高海拔地區的MCI患者91例（MCI組）、HC 95例（HC組）。所有入組者均在青海省人民醫院行頭顱MRI檢查。

MCI 診斷標準：（1）存在一個或多個認知功能域損害的客觀證據；（2）復雜的工具性日常能力可以有輕微損害，但保持獨立的日常生活能力；（3）尚未達到癡呆，且MCI 組簡易精神狀態（Mini-Mental State Examination, MMSE）量表評分為20～26分，蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）量表評分＜26 分。MCI 組納入標準：（1）世居高海拔地區（3700～4300 米）；（2）符合MCI 診斷標準。排除標準：（1）存在神經系統疾病，如腫瘤、畸形、卒中等；（2）有藥物濫用史；（3）酗酒者；（4）服用了影響認知功能的藥物；（5）掃描圖像或臨床信息不完整。

HC 組納入標準：（1）世居高海拔地區（3700～4300 米）；（2）無認知功能障礙的臨床表現；（3）無日常生活能力受損表現；（4）MMSE評分＞27分。排除標準：（1）有頭部外傷史；（2）酒精成癮者；（3）慢性失眠者；（4）掃描圖像或臨床信息不完整。

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經過青海省人民醫院醫學倫理委員會批準，批準文號：2020-113，受試者均簽署了知情同意書。

1.2 神經心理學量表

所有入組對象均由同一神經內科醫生進行神經心理學測試，包括MMSE、MoCA評分。

1.3 MR儀器及檢查方法

應用德國西門子3.0 T Skyra 磁共振儀對入組者行頭顱檢查，利用T1WI、T2WI、T2 液體衰減反轉恢復（T2 fluid attenuated inversion recovery,T2-FLAIR）序列除外神經系統疾病如腫瘤、畸形、卒中等，其參數如下：T1WI（TR 2000 ms，TE 20.0 ms）、T2WI（TR 4300 ms，TE 105.9 ms）、T2-FLAIR（TR 8502 ms，TE 158.1 ms），FOV 240 mm×240 mm，層厚5 mm，層間隔1.5 mm。sMRI 掃描采用3D T1WI-MP RAGE 序列，掃描參數如下：TR 1900 ms，TE 2.43 ms，TI 900 ms，FOV 256 mm×256 mm，層厚1 mm，翻轉角9°，體素大小1 mm×1 mm×1 mm。

1.4 圖像后處理與分析

使用基于Matlab (R2019b)的SPM 12（https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/）中的計算解剖工具箱（CAT12,http://dbm.neuro.uni-jena.de/cat12/）對3D-T1 加權圖像進行預處理，將T1 圖像空間配準到組織概率圖（tissue probability maps, TPM），將其分割為GM、白質和腦脊液，對圖像進行配置，然后進行空間標準化；使用8 mm 的高斯核對GM 圖像進行平滑處理。使用自動解剖標記圖譜116 模板將皮層劃分為116個腦區，得到每個腦區的GM密度。

1.5 統計學分析

采用SPSS 17.0 統計分析軟件進行人口學數據的統計學處理，將兩組的年齡、MMSE評分及MoCA評分進行兩獨立樣本t檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。得到116 個腦區的GM 密度后，對MCI 組和HC組的GM 密度進行雙樣本t檢驗，得出差異具有統計學意義的腦區。

2 結果

2.1 MCI組和HC組基本信息

MCI 組和HC 組受試者年齡均≥50 歲、受教育年限均≥6 年、右利手。MCI 組91 例，年齡（64.0±6.7）歲，HC 組95 例，年齡（61.7±7.2）歲。MCI 組和HC 組的MMSE、MoCA 評分測試差異有統計學意義（P均＜0.05），見表1。

表1 MCI組和HC組基本信息Tab.1 Demographic data of MCI patients and HC

2.2 MCI組與HC組不同腦區GM密度的比較

比較MCI 組和HC 組的116 個 腦 區GM 密度，得到GM 密度存在顯著差異的腦區（表2），顯示MCI 組的左側海馬（圖1A）、左側海馬旁回（圖1B）、左側梭狀回（圖1C）、左側小腦（圖1D）、右側小腦（圖1E）的GM 密度明顯低于HC組（P＜0.05，Bonferroni校正）。

圖1 MCI組與HC組腦區GM密度分析（藍色柱狀圖為MCI，黃色柱狀圖為HC）。MCI：輕度認知障礙；HC：健康對照；GM：灰質。Fig.1 Analysis of GM density in the brain of MCI patients and HC group (blue bar chart is MCI, yellow bar chart is HC).MCI: mild cognitive impairment; HC:healthy controls; GM: grey matter.

表2 MCI組與HC組不同腦區灰質密度的比較Tab.2 Comparison of gray matter density in different brain regions between MCI and HC group

3 討論

本研究應用sMRI對高海拔地區MCI患者和HC的腦結構進行研究，分析MCI 與HC 的腦結構差異，結果發現MCI組的左側海馬、左側海馬旁回、左側梭狀回、左側小腦、右側小腦的GM 密度明顯低于HC 組，首次發現高海拔地區MCI患者的腦結構改變，為進一步求證高海拔低氧環境腦自動調節甚至腦結構改變提供了影像學證據。

3.1 高海拔地區MCI患者海馬和海馬旁回的改變

本研究發現高海拔地區（3700～4300 米）MCI 患者左側海馬和海馬旁回GM 密度較HC 組明顯減低。海馬是學習和記憶功能的關鍵腦區，還參與情緒反應、情緒控制，記憶力與海馬的相關性最強，特別是對長期記憶的形成至關重要[10-11]，海馬旁回接收來自下顳葉皮質的傳入纖維，在記憶的編碼和提取中有重要的作用，參與空間記憶過程[12-13]，可見海馬和海馬旁是內側顳葉記憶系統的重要組成部分[12,14-15]。本研究發現高海拔地區（3700～4300 米）MCI 患者左側海馬和海馬旁回GM 密度較HC 組明顯減低，與之前的sMRI研究中發現與HC相比MCI患者中海馬和海馬旁回GM 體積減小[14,16-18]相一致。VALDéS HERNáNDEZ等[12]的研究也表明MCI 患者和HC 組的GM 體積在海馬和海馬旁回之間存在顯著差異。SHU 等[19]對遺忘型MCI 患者的研究顯示雙側顳極和左海馬、海馬旁回的GM體積較HC組減小?；隗w素的形態學分析中顯示MCI 的額中回和顳回及雙側海馬和海馬旁回和HC 組之間存在很大的總體差異[20-21]。JI 等[22]研究發現，在海拔4300米，SD大鼠海馬和腦皮層的神經元損傷、細胞凋亡增加、Caspase-3 蛋白異常表達、氧化應激和自由基顯著增加導致認知功能障礙，而在中等海拔（2260 米）環境中沒有觀察到認知功能的改變，與處在海拔450米的大鼠相比，神經元凋亡和相關蛋白表達差異無統計學意義，為神經元在缺氧誘導下發生退化導致認知功能損傷提供了證據。一項關于高原缺氧的動物實驗顯示暴露于高海拔缺氧地區的大鼠空間記憶功能受損，多模態MRI分析顯示大鼠海馬區域GM 體積減小，海馬的腦結構與大鼠的行為改變有關[23]。

3.2 高海拔MCI患者梭狀回的改變

本研究發現高海拔地區MCI 患者左側梭狀回GM密度較HC明顯降低。梭狀回是參與高級視覺加工的腦區，如面孔感知、肢體識別、物體識別、文字識別和視覺語言感知等，左側梭狀回主要負責對熟悉的人的面孔識別，右側海馬、右側楔前葉與左側梭狀回存在著顯著的功能連接[24-25]。在SUN 等[26]的研究中，左側梭狀回、顳中回、內嗅皮層的平均皮質厚度值從正常對照-單個認知領域損害-多個認知領域損害-AD呈下降趨勢。一項功能研究表明MCI 組左梭狀回的腦信號復雜度規律性降低[27]。一項關于世居高海拔居民與平原地區居民的腦血管反應性差異比較顯示二者間左側梭狀回存在顯著差異[28]，間接驗證了梭狀回是高海拔缺氧相關腦結構改變的關鍵腦區。

3.3 高海拔MCI患者小腦的改變

本研究顯示MCI患者較HC組腦GM密度差異的腦區主要位于左側半球。一直以來小腦被認為是一個協調完成運動功能的重要結構，而越來越多的研究表明小腦不僅對運動性學習和運動記憶具有十分重要的意義[29-31]，而且小腦與其他參與認知功能至關重要的大腦網絡有緊密連接[32-33]，如前額葉皮層和杏仁核[21]。有研究表明小腦與運動和感覺皮質以及前額葉和頂葉皮質有功能連接，提高了認知功能[33]。也有研究表明與HC 組相比，MCI 患者小腦后部Ⅰ、Ⅱ區體積減小，小腦前部體積也減小[21]。一項基于體素的MRI分析顯示，MCI進展組的雙側小腦皮層、右顳葉皮層和雙側島葉皮層的GM 體積減小[22]。遺忘型MCI 轉化為癡呆組在小腦Ⅰ/Ⅱ和蚓部（Ⅳ和Ⅶb）中出現了顯著的雙側GM體積丟失的現象[21]。在MCI狀態下，小腦GM體積和認知功能測試顯示出直接關聯[29]。有研究發現，在調整了年齡、性別、受教育程度、海馬體積和APOE4 狀態之后，MCI 患者的小腦體積與認知能力有關，表明小腦網絡可能會調節疾病早期的認知功能[33]，組織病理學研究表明AD患者小腦可能發生神經退行性和神經病理變化，包括小腦皮質內淀粉樣斑塊沉積、浦肯野細胞密度損失、分子和顆粒細胞層萎縮[34]。

本研究顯示MCI組較HC組腦GM密度差異的腦區主要位于左側半球。此外，MCI 組和HC 組間GM 密度比較顯示左側半球的腦區比右側半球差異更顯著，這表明左側半球可能更容易受到MCI的損傷[35-36]。另外一項關于高海拔地區認知和腦影像的研究表明由于兩側半球存在血供的差異，左側半球比右側半球更容易發生缺氧和梗死以及對慢性高海拔缺氧更敏感[37]。

一項神經病理學研究表明MCI 在額葉、頂葉、顳葉、海馬和內嗅區的神經炎斑塊和神經纖維纏結增加[38]，支持MCI 的神經病理學改變與腦結構改變的部位存在重疊。研究表明高海拔暴露不僅影響GM 結構，還會影響腦內的功能連接、腦區間的功能整合，這應該是MCI患者認知能力受損的基礎。

3.4 本研究的不足及展望

本研究僅對高海拔MCI 組和HC 組進行腦結構的研究，但未對高海拔地區與平原地區MCI患者腦結構進行對比分析，下一步我們將對這一方面進行研究。

4 結論

高海拔地區MCI患者具有腦結構上的退化特征，這可能是引起慢性高海拔暴露相關的認知功能改變的基礎。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：楊國財設計本研究的方案，對稿件重要的智力內容進行了修改；劉金昊起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據，獲得了青海省衛生健康委員會指導性計劃課題的資助；祁永紅獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。