利拉魯肽聯合阿托伐他汀鈣治療伴有糖脂代謝異常的非酒精性脂肪性肝病患者療效研究*

黃潔杰,鄭 倩,呂 睿,王瑞萍

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種與脂代謝紊亂、肥胖、血糖異常等胰島素抵抗和遺傳易感性均密切相關的慢性肝病,以肝細胞脂類物質蓄積為其主要病理學改變,糾正代謝紊亂是防治NAFLD的策略之一[1]。除生活方式干預外,國內外診治指南均建議對糖代謝異常者可應用胰島素曾敏劑或胰高糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑,以控制血糖[2,3]。利拉魯肽作為GLP-1受體激動劑,不僅具有降糖效果,還能改善脂代謝,加速脂質清除,用于NAFLD合并2型糖尿病患者的治療療效已得到廣泛的認可[4]。另外,近年有學者提出[5],他汀類藥物可調節肝臟脂質代謝,改善NAFLD病情,使患者獲益,但其應用效果還缺乏廣泛的臨床試驗證據。本研究采用前瞻性單中心研究,應用利拉魯肽聯合阿托伐他汀鈣治療糖脂代謝異常的NAFLD患者,觀察了短期療效和安全性,為NAFLD臨床治療提供經驗。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2020年1月～2022年12月我院收治的伴糖脂代謝異常的NAFLD患者86例,男性49例,女性37例;年齡為30～62歲,平均年齡為(41.1±5.7)歲;體質指數(body mass index,BMI)為24.3～35.1 kg/m2,平均為(28.5±1.8)kg/m2。NAFLD診斷符合《中國脂肪性肝病診療規范化的專家建議(2019年修訂版)》[2]的標準。納入標準：⑴年齡≥18歲;⑵空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)≥5.6 mmol/L或餐后2 h血糖(postprandial 2 h blood glucose,2hPG)≥7.8 mmol/L;⑶血清總膽固醇(total cholesterol,TC)≥5.2 mmol/L或三酰甘油(triacylglycerol,TG)≥1.8 mmol/L;⑷BMI>24 kg/m2。排除標準：⑴合并藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎等其他肝病;⑵合并嚴重的感染、惡性腫瘤、血液系統疾病;⑶伴心肌梗死、卒中、腎衰竭等心腦血管疾病或腎功能障礙;⑷因甲狀腺功能低下等引起的脂代謝障礙;⑸對他汀類藥物或GLP-1類似物過敏。采用隨機數字表法將患者隨機分為對照組和觀察組,每組43例,兩組性別、年齡、BMI、糖脂代謝和肝功能指標等基線資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性?；颊吆炇鹬委熤橥鈺?本研究獲得我院醫學倫理委員會審核、批準。

1.2 治療方法 指導兩組患者糾正不良的生活方式,保持健康飲食和有氧運動。給予對照組利拉魯肽注射液(諾和諾德制藥有限公司,國藥準字J20110026)0.6 mg睡前皮下注射,1次/d,1周后根據血糖水平增量至1.2 mg/次,6周后根據血糖水平增量至1.8 mg/次;觀察組在對照組治療的基礎上給予阿托伐他汀鈣片(浙江新東港藥業股份有限公司,國藥準字H20133127)20 mg晚餐時口服,1次/d。兩組均連續治療觀察12 w。

1.3 檢測與檢查 使用日本OLYMPUS公司生產的AU2700自動生化分析儀檢測血生化指標;使用2016年Xia[6]等提出的中國人內臟脂肪指數(visceral adiposity index,VAI)計算公式計算VAI,男性VAI=-267.93+0.68×年齡(歲)+0.03×BMI(kg/m2)+4.00×腰圍(cm)+22.00×lgTG(mmol/L)—16.32×HDL-C(mmol/L),女性VAI=-187.32+1.71×年齡(歲)+4.23×BMI(kg/m2)+1.12×腰圍(cm)+39.76×lgTG(mmol/L)—11.66×HDL-C(mmol/L);使用2005年Kahn[7]提出的脂質蓄積指數(lipid accumulation product index,LAP)計算公式計算LAP,男性LAP=[腰圍(cm)—65]×TG(mmol/L),女性LAP=[腰圍(cm)—58]×TG(mmol/L);使用法國Echosens公司生產的FibroScan瞬時彈性成像探測儀行肝臟硬度檢測(liver stiffness measurement,LSM)和受控衰減參數(controlled attenuation parameter,CAP)。

2 結果

2.1 兩組肝功能和有關指標比較 在治療12 w末,觀察組血清ALT和GGT及LSM和CAP均顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05,表1)。

2.2 兩組糖脂代謝指標比較 在治療12 w末,兩組FPG和2 hPG水平均現在下降,但差異無統計學意義(P>0.05);觀察組VAI和LAP均顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05,表2)。

2.3 兩組血脂水平比較 在治療12 w末,觀察組血清TC、TG和LDL-C水平顯著低于對照組,而血清HDL-C水平顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05,表3)。

表1 兩組有關指標比較

表2 兩組糖脂代謝指標比較

表3 兩組血脂水平比較

3 討論

隨著不良生活習慣的流行,NAFLD患病率也逐年升高。據報道[8],目前全球NAFLD患病率為25%,中國城市人群NAFLD患病率高達29%。尚無公認的有效治療NAFLD的藥物,一般以改變飲食結構、運動等非藥物治療為基礎,結合去除NAFLD致病因素和發病機制的關鍵環節,糾正代謝紊亂,予以改善胰島素抵抗、調脂、降糖、抗炎、抗纖維化等治療,并無統一的方案[9]。利拉魯肽作為新型降糖藥,可促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌,降糖效果好,能緩解胰島素抵抗,還具有抗炎和調脂等作用,可用于治療糖代謝異常的NAFLD患者,對減輕NAFLD病情有利[10]。他汀類藥物是臨床常用的調脂藥,尚無指南建議NAFLD常規應用他汀類藥物治療。但近年研究顯示[11,12],阿托伐他汀可激活蛋白激酶A,介導脂滴包被蛋白5(perilipin 5)的磷酸化,并激活核因子E2相關因子2/Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白-1信號通路,發揮抗氧化應激作用,促進脂肪分解,減少肝內異常蓄積的脂質。有學者將阿托伐他汀用于NAFLD短期治療,發現患者脂代謝紊亂和胰島素抵抗均得到改善,不良反應不多且輕微,短期療效和安全性良好[13]。

在本研究,觀察組治療后血清TC、TG和LDL-C水平均現在低于對照組,而HDL-C水平現在高于對照組,提示利拉魯肽聯合阿托伐他汀鈣治療能改善脂代謝紊亂,減輕脂質蓄積。然而,他汀類是否能使NAFLD患者獲益尚存在爭議[14,15]。有學者認為,雖然他汀類具有調脂作用,但對降低肝臟脂質蓄積的作用微乎其微,并不能改善NAFLD患者肝功能異常。也有學者認為,他汀類的抗炎作用可抑制肝臟炎癥反應,抑制核轉錄因子-κB和Nod樣受體蛋白3炎癥小體信號通路,減少白細胞介素-1β等炎癥因子的表達,緩解肝功能損傷,延緩NAFLD病情進展。本研究提示利拉魯肽聯合阿托伐他汀鈣治療能顯著改善糖脂代謝,使NAFLD患者獲益。他汀類可調控過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)的活化,改善線粒體功能,抑制脂肪酸氧化,減輕肝細胞損傷。阿托伐他汀鈣能有效抑制非酒精性脂肪性肝炎大鼠炎癥反應,并修復肝星狀細胞和竇內皮細胞功能,改善肝臟病理學改變[16-18]。

本研究發現觀察組治療后VAI和LAP指數均顯著低于對照組,提示利拉魯肽聯合阿托伐他汀鈣在短期治療后也能有效緩解內臟脂肪蓄積,抑制NAFLD進展。阿托伐他汀鈣的抗氧化應激作用能促進脂肪分解,使內臟脂肪快速消耗、分解,聯合利拉魯肽的飽腹感增加、胃排空延遲作用,減少患者能量攝入,實現短期降低內臟脂肪蓄積的作用[19,20]。不僅如此,觀察組治療后LSM和CAP也顯著低于對照組,表明聯合阿托伐他汀鈣治療,可通過減輕肝臟脂肪蓄積,減輕肝纖維化改變,抑制NAFLD進展,療效值得肯定。有報道指出[21],他汀類藥物可能導致血糖異常,臨床使用時應注意監測。本研究兩組治療后FPG和2hPG水平均下降,但治療后組間并無顯著性差異,提示阿托伐他汀鈣片的應用并未造成血糖異常等嚴重不良反應,聯合利拉魯肽治療安全性良好。由于治療時間尚短,影響療效的混雜因素較多且難以控制,可能影響了對療效的觀察。