抑郁障礙患者靜息態功能連接強度研究

孫宇 李平 呂丹△ 丁振寧 尚婷惠子 鄭麗 盧洋 李成沖

抑郁障礙已成為全球范圍內主要的致殘原因之一[1]。近期越來越多研究表明，除局部腦區結構異常對抑郁障礙形成有重要影響以外，腦區異常功能連接也是抑郁障礙產生的生理基礎和重要特征[2]。全腦度中心性（degree centrality,DC）是對人腦中某一腦區或節點同其他腦區或節點的功能連接數量進行計算和分析，從而描述該腦區或節點與其他腦區或節點功能連接數量的改變，DC值的高低可準確、有效地反映大腦功能連接強度[3]。既往研究提示，抑郁障礙患者背外側前額葉、左側顳上回、左側額中回，右側額下回等腦區出現異常的功能連接，且與抑郁障礙患者癥狀嚴重程度及認知功能損害有關[4-5]。然而改變的DC值是否可以用于區分抑郁障礙患者和對照者尚不清楚。因此，本研究通過基于全腦體素的DC值，探討抑郁障礙患者大腦功能連接強度變化的情況，并探究這種腦功能連接強度改變與臨床癥狀的關系，同時采用支持向量機（support vector machine,SVM）方法探討異常DC值是否可以用于抑郁障礙的識別。

1 對象與方法

1.1 研究對象抑郁障礙組來自2021-2022年齊齊哈爾市精神衛生中心住院和門診患者。入組標準：①符合《精神障礙診斷與統計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ）抑郁障礙診斷標準；②未曾服用抗抑郁藥及抗精神病藥，或至少停藥6個月；③年齡18～60歲；④右利手，漢族；⑤17項漢密爾頓抑郁量表（17-item Hamilton rating scale for depression，HAMD17）總分≥17分。排除標準：①曾接受過電休克治療；②有藥物濫用史；③過去或當前有躁狂或其他精神疾病共??；④存在神經系統疾??；⑤有頭部手術史或有腦損傷史；⑥存在MRI禁忌證；⑦妊娠期女性。

通過發放海報的形式在齊齊哈爾市域內同期招募健康志愿者為對照組。入組標準：①年齡18～60歲；②無符合診斷標準的精神疾病，無精神疾病家族史；③右利手，漢族。排除標準同抑郁障礙組。

所有參與者已了解本次研究內容及流程，簽署知情同意書。本研究獲得齊齊哈爾醫學院倫理委員會審核批準，批準號：（齊）倫審［2013］003號。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床癥狀評估 由2位通過量表一致性培訓的中級職稱精神科醫生采用HAMD17、貝克抑郁量表-Ⅱ（Beck depression inventory-Ⅱ，BDI-Ⅱ）對患者抑郁狀態和程度進行評估，并由1位高級職稱精神科醫生對評估結果進行審核。

1.2.2 功能MRI數據采集 對兩組被試靜息態功能MRI（resting state functional MRI,rs-fMRI）數據進行采集。被試掃描過程中身體放松、平躺、閉眼，停止一切外部活動，盡量不進行思考，全程維持清醒狀態。T1結構像掃描參數：重復時間2530 ms，回波時間2.3 ms，視野256 mm×256 mm，層厚/間距為1 mm/0.5 mm，采集矩陣256×256，層數178。fMRI采用平面回波成像序列：33層軸位掃描，掃描時間8 min；層厚3.5 mm，層間距0.6 mm；重復時間2000 ms；翻轉角度90°；視野200 mm×200 mm；回波時間30 ms；層間分辨率64×64，共240層。

1.2.3 圖像數據預處理 預處理用Matlab平臺下的RESTplus軟件。預處理內容包括：DICOM數據轉化成NIFTI格式；剔除前10個時間點，時間層校正、頭動校正（剔除頭動平移>2.0 mm，或轉動>2.0°的受試者數據）；空間標準化（重采樣為3 mm×3 mm×3 mm）到標準蒙特利爾神經研究所（MNI）模板；去線性漂移；將腦白質、腦脊液信號、全腦均值信號及Friston 24頭動參數進行協變量回歸處理，以減少其影響，提高結果的準確性；低通濾波（0.01～0.08 Hz）。

1.2.4DC值計算用半高全寬6 mm×6 mm×6 mm高斯核對經過預處理的圖像進行空間平滑。采用RESTplus軟件計算全腦中任意的體素功能連接數量，閾值為r>0.25[6]。對每個體素計算與其有顯著功能連接（r>0.25）的其他體素數量，獲得這個體素顯著相關性權重總合DC后，同全腦DC均值相除，獲得標準化DC值，最后通過Fisher-Z轉換得到相應的Z值化加權DC值圖。

1.3 統計學方法采用SPSS 19.0對一般資料進行統計學分析，年齡、受教育年限等數據用±s描述，組間比較用獨立樣本t檢驗，性別比較用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。將年齡、性別、受教育程度、頭動參數及病程作為協變量，采用RESTplus軟件對所有被試DC值進行雙樣本t檢驗，比較兩組間有統計學差異的腦區，采用高斯隨機場理論（GRF）進行多重比較校正（體素水平P<0.005，簇水平P<0.05）。將性別、年齡、受教育程度、頭動參數及病程作為協變量，對抑郁障礙組異常功能連接的DC值與臨床癥狀評分進行偏相關分析。

1.4 SVM分析SVM是廣泛用于分類和回歸問題的算法[7]。SVM分析基于MATLAB平臺，采用LIBSVM軟件（http://www.csie.ntu.edu.tw/cjlin/libsvm/）建立模型，實現SVM算法分類，以分析異常的DC值是否可用于區分抑郁障礙患者和對照者。SVM分類器的基本原理是采用徑向基核函數構建分類超平面將個體分為兩類，采用留一交叉驗證的方法，將現有的抑郁障礙患者和健康對照分為訓練集和測試集，訓練集用于對SVM分類器的訓練，測試集用于測試總體分類精度，將兩組間存在差異的腦區DC值作為分類特征，輸入到分類模型中，從而得到總體分類的準確度、敏感度、特異度，并通過十折交叉驗證的方法重復1000次，以驗證現有分類結果，最后，通過生成的受試者操作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）值對分類器性能進行驗證。

2 結果

2.1 人口學資料本研究收集30例抑郁障礙患者和38名健康對照，因為頭動剔除4例患者和1名對照。最后納入分析的抑郁障礙組被試26例，男10例，女16例，年齡（44.63±11.81）歲；對照組被試37名，男16名，女21名，年齡（40.05±11.88）歲。兩組在性別（t=0.14，P=0.70）、年齡（t=1.51，P=0.14）、受教育年限（t=-1.54，P=0.13）上差異無統計學意義，見表1。

表1 抑郁障礙組和對照組一般資料

2.2 DC值分析相較于對照組，抑郁障礙組左側額中回DC值降低（P<0.05，GRF校正），右側顳中回、右側海馬旁回、右側小腦后部DC值升高（P<0.05，GRF校正）。見表2、圖1。

圖1 抑郁障礙患者功能連接異常的腦區 L為左側，R為右側；藍色為抑郁障礙組相較對照組DC值降低的腦區，紅色為DC值升高的腦區；采用GRF校正，體素水平P<0.005，簇水平P<0.05

表2 抑郁障礙組（n=26）和對照組（n=37）DC有統計學差異的腦區

2.3 抑郁障礙組全腦DC值與臨床癥狀關系偏相關分析表明，抑郁障礙組左側額中回、右側顳中回、右側海馬旁回、右側小腦后部四個腦區DC值均與HAMD17、BDI-Ⅱ兩量表評分之間相關性無統計學意義（P>0.05）。

2.4 SVM分析將兩組間存在差異的腦區，即左側額中回、右側顳中回、右側海馬旁回、右側小腦后部DC值作為分類特征，輸入到分類模型后，分類的準確度、敏感度、特異度見表3，用于驗證分類器性能而繪制的ROC曲線結果見表3與圖2。結果表明，DC值降低的左側額中回具有最佳的識別性能，ROC曲線下面積為0.87，左側額中回DC值降低區分抑郁障礙組和對照組的準確度為84.13%，敏感度為88.46%，特異度為81.08%，見圖3。

圖2 評估SVM性能的ROC曲線 使用左側額中回、右側海馬旁回、右側顳中回和右側小腦后部的平均DC值分別構建分類模型，繪制ROC曲線區分抑郁障礙組與對照組

圖3 左側額中回DC值區分抑郁障礙組和對照組SVM可視化結果圖 A.使用最佳參數分類準確度的3D視圖（c和g是SVM訓練中的徑向基核函數參數，log2c和log2g表示給定參數c和g的范圍和步長）；B.左側額中回DC值的分類圖（橫軸表示每名被試的預測分類，縱軸表示每名被試的正確分類）

表3 以差異腦區DC值為特征的分類模型SVM指標和AUC值

3 討論

DC是一種基于圖論的分析方法[8]，它可以在大腦功能連接的體素水平上顯示出腦網絡結構，提供大腦網絡功能連接的相關數據[9]，并能夠很好地反映某一腦區或節點在整個腦網絡樞紐中的連接情況[10]。本研究利用DC的方法探究靜息狀態下抑郁障礙患者全腦功能連接變化情況。研究表明抑郁障礙組相較于對照組，在左側額中回、右側顳中回、右側海馬旁回、右側小腦后部存在大腦功能連接強度改變，其中左側額中回具有最優的AUC值、準確度、敏感度以及特異度，可能對抑郁障礙的識別有提示作用。

左側額中回作為前額葉皮質的重要組成部分，參與了抑郁障礙患者的情緒調節和認知控制過程[11]。已有研究證實，額葉的功能連異?？赡軈⑴c了抑郁障礙患者的情緒刺激處理[12]。既往研究表明，相較于正常對照來說，抑郁障礙患者左側額中回的神經活動下降[13]，灰質體積出現減少[14]，功能連接密度顯著降低[15]。與既往研究結果一致，本研究發現，抑郁障礙患者左側額中回DC值下降，提示抑郁障礙患者額葉與其他腦區功能連接減弱，情緒處理能力可能降低。此外，SVM分析結果發現，相較于其他腦區，左側額中回DC值識別抑郁障礙患者具有最優的準確度、特異度、敏感度和AUC值，進一步證實了額葉在抑郁障礙識別中的關鍵作用。

顳中回是個體進行情緒調控、思維反芻等過程的重要腦區[16]。既往研究發現，抑郁障礙患者顳葉與小腦功能連接顯著增強[17]。與正常對照相比，抑郁障礙患者右側顳中回、右側顳上回、左側顳中回等局部一致性（regional homogeneity，ReHo）增高[18]。本研究發現，抑郁障礙患者右側顳中回DC值增強，這與既往研究結果一致。顳中回功能連接強度增加可能被解釋為顳中回代償性重新分配，以激活連接的腦區[19]。因此，顳中回功能強度增加可能通過激活顳葉與全腦連接而導致過度的大腦信息整合，并可能促使個體將注意力聚焦在自己的負面感受上，增加個體抑郁癥狀出現的可能性。

海馬旁回作為邊緣系統重要區域之一，在進行記憶編碼，維持認知功能和認知過程中起著關鍵作用[20-21]。既往研究發現，抑郁障礙患者海馬以及左右兩側海馬旁回在靜息狀態下DC值增高[22]，相較于正常對照，抑郁障礙患者右側海馬旁回的自主活動顯著增強[23]，右側海馬旁回ReHo增強[24]。本研究同樣發現，抑郁障礙患者右側海馬旁回DC值增加，與既往研究一致，推測抑郁障礙患者右側海馬旁回功能連接強度增加可能是記憶和認知功能損傷產生的代償機制。

小腦不僅能夠維持身體運動平衡，還在情緒處理和感覺信息獲得與分辨中發揮著至關重要的作用[25-26]。本研究發現，抑郁障礙患者右側小腦后部DC值增加，提示右側小腦后部同其他腦區功能連接增強。既往研究發現，抑郁障礙患者右側小腦后部DC值明顯增加[27]，該腦區與情緒和感覺信息分辨有關[28]。推測右側小腦后部DC值增加，可能與抑郁障礙患者在獲取和辨別情緒信息等處理過程中出現的代償作用有關。

既往研究發現抑郁障礙患者異常的DC值與抑郁癥狀間存在相關性[29-30]。但本研究未發現異常的DC值與臨床癥狀之間有相關性，推測左側額中回、右側顳中回、右側海馬旁回、右側小腦后部異常的DC值可能是抑郁障礙患者一種獨立于臨床特征的特征改變[31]。研究的樣本量較小也可能會導致缺乏統計學相關性[32]。此外，Bonferroni法校正較嚴格可能會使DC值與患者臨床特征之間的相關性缺乏統計學意義。對此，我們會在今后的研究中進一步進行驗證。

本研究創新之處：DC方法是基于圖論的數據驅動方法，相較于傳統基于種子點進行測量分析的方法來說，它提供了無偏倚的可能性，能更好地反映腦網絡功能“樞紐”的作用，具有更高的敏感度、特異度以及測試-重測可靠性[33-34]；本次研究將DC與SVM相結合，在運用DC方法找到變化腦區后，結合SVM方法深入探究，有利于更好地尋找抑郁障礙生物標志物。

本研究不足之處：首先，由于條件限制，本研究樣本量較少，所獲得的數據結果存在偶然性，以后研究需加大樣本量，提高結果精確性；其次，本研究未將抑郁障礙患者區分亞型，在后續研究中可針對亞型進行細致區分，從而更深入進行研究；最后，本研究為橫斷面研究，這限制了異常DC值與疾病進展及治療效果之間關系的解釋。今后在不同時期對這批被試進行隨訪，觀察不同時期抑郁障礙患者腦網絡連接強度的變化情況，并探討不同治療方法對腦網絡連接強度的影響。

綜上，本研究發現，抑郁障礙患者左側額中回DC值降低，右側顳中回、右側海馬旁回以及右側小腦后部DC值增加，提示以上腦區功能連接強度的改變可能共同參與了抑郁障礙的病理生理機制。SVM分析結果表明，患者左側額中回DC值構建的分類模型具有良好的AUC值、準確度、敏感度以及特異度，表明抑郁障礙患者左側額中回功能連接強度改變可能對抑郁障礙的識別有提示作用。