部分脂肪萎縮性糖尿病患者1例并文獻復習*

張 穎,劉愛玲,崔 龍,李麗娟,萬小莉,蒲丹嵐△

(1.重慶市渝北區人民醫院內分泌科,重慶 401120;2.武警重慶總隊醫院內分泌科,重慶 400061)

脂肪萎縮性糖尿病是特殊類型糖尿病中的罕見類型,該病1928年由ZIEGLER首次報道。該病表現為全身或部分性脂肪組織萎縮甚至消失、高脂血癥、嚴重胰島素抵抗,較少出現酮癥酸中毒。因此,該類患者診斷困難且無法得到病因性治療,常因肥厚性心肌病、心力衰竭、肝昏迷等死亡,且預后不佳。本文通過分析1例部分性脂肪萎縮性糖尿病患者的診治經過,并結合相關文獻復習,以提高對該病的認識及診斷水平。

1 臨床資料

1.1一般資料 患者,男,31歲,因“發現血糖高持續6+年,惡心、嘔吐2 d”,于2022年3月入院。此次入院前患者降糖方案為門冬胰島素早餐前18 U、中餐前18 U、晚餐前18 U皮下注射,德谷胰島素睡前50 U皮下注射,空腹血糖波動在10～20 mmol/L?；颊?+年間因高脂血癥性胰腺炎住院治療共6次。該病例未婚未育,無手術、外傷史;吸煙10年,平均2～3支/日,未戒煙;父親已去世,原因不詳,母親健在,否認糖尿病家族史。體格檢查:體溫36.5 ℃,脈率104次/分,呼吸17次/分,血壓135/92 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),體重指數(BMI)20.9 kg/m2,四肢皮下脂肪菲薄,腹部皮下脂肪存在,頸后可見黑棘皮。

1.2輔助檢查 入院時pH值7.05,血糖23.7 mmol/L,當時尿未送檢,血酮未測?？偰懝檀?.29 mmol/L、甘油三酯4.89 mmol/L、低密度脂蛋白4.94 mmol/L。糖化血紅蛋白16.0%,谷氨酸脫羧酶抗體、胰島細胞抗體、胰島素自身抗體陰性。自身抗體譜、腫瘤標志物、性激素、皮質醇節律未見明顯異常。入院治療12 d后饅頭餐糖耐量試驗及同步血漿胰島素、C肽釋放試驗結果示糖耐量及胰島功能受損(表1)?；颊呷梭w成分分析:體重58.1 kg,身高162.5 cm,體脂百分比15.2%,細胞外水分比率0.390,BMI 20.9 kg/m2。心電圖未見異常。腹部彩色多普勒超聲(彩超)+肝纖維化評價:肝光點增粗,右腎囊腫,提示肝臟輕度纖維化可能(圖1)。心臟彩超:左室心肌回聲增粗(請結合臨床),主動脈瓣少量返流,三尖瓣少量反流,左室舒張順應性減退,卵圓孔未閉。雙下肢動靜脈彩超:雙下肢動脈局限性內中膜增厚。頸動脈+椎動脈+鎖骨下動脈彩超:雙側頸動脈內-中膜增厚,右側鎖骨下動脈斑塊(圖2)。感覺閾值測定正常?；颊咭蚪洕鷨栴},未行全身磁共振成像(MRI)掃描,未進行基因篩查。

注:肝實質回聲不均勻。

圖2 頸動脈+椎動脈+鎖骨下動脈彩超

表1 患者治療12 d后饅頭餐糖耐量試驗及同步血漿胰島素、C肽釋放試驗情況

1.3診斷 (1)脂肪萎縮性糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒;(2)混合型高脂血癥 ;(3)代謝相關脂肪性肝病;(4)上呼吸道感染;(5)急性胃炎;(6)鎖骨下動脈斑塊。

1.4治療 患者入院后積極補液、降糖,酮癥酸中毒糾正后,予以胰島素泵持續皮下注射降糖治療,全天胰島素總量達100 U,空腹血糖大于15 mmol/L,餐后2 h血糖仍大于20 mmol/L。經全院多學科綜合診療(MDT)考慮肝臟內影像學提示光點增粗、心臟彩超左室心肌回聲增粗均為脂肪化表現,結合患者高血糖、胰島素抵抗、黑棘皮皮膚改變、脂肪性肝病、高脂血癥等,診斷脂肪萎縮性糖尿病。調整降糖方案為:門冬胰島素三餐前各14 U及德谷胰島素睡前26 U皮下注射;達格列凈 10 mg,每天1次;二甲雙胍緩釋片0.5 g,每天2次;羅格列酮4 mg,每天1次;阿卡波糖膠囊50 mg,每天3次;全天血糖波動在5.3～10.4 mmol/L。

1.5隨訪 患者出院后,反復出現低血糖自行停用胰島素10 d。2022年6月,再次誘發糖尿病酮癥酸中毒入院,入院后給予口服藥及靜脈補液糾正酮體、靜脈微量泵入小劑量胰島素降糖等處理,待病情穩定后改為胰島素皮下泵持續輸注降糖。復查空腹C肽0.93 ng/mL、120 min C肽1.16 ng/mL,提示較3個月前住院時水平有所上升?？紤]患者出院后“三短一長”胰島素降糖方案依從性差,與患者充分溝通后簽字給予度拉糖肽皮下注射,期間門冬胰島素三餐前各14 U逐漸減量至停用,德谷胰島素皮下注射28 U逐漸減量至8 U。出院時方案:二甲雙胍緩釋片1 g,每天2次,口服;羅格列酮4 mg,每天1次,口服;阿卡波糖50 mg,每天3次,口服;度拉糖肽1.5 mg,每周1次,皮下注射;德谷胰島素8 U,每天1次,皮下注射?；颊呷煅遣▌釉?.5～8.2 mmol/L之間。

2 討 論

本例患者青年起病,因糖尿病酮癥酸中毒入院,胰島功能差,需考慮1型糖尿病;既往長期血糖大于20 mmol/L,發生酮癥酸中毒的次數并不多,提示無自發酮癥傾向;該患者對胰島素不敏感,使用大劑量胰島素血糖仍控制未達標,其加用了噻唑烷二酮及雙胍類藥物后血糖水平明顯下降,提示存在嚴重胰島素抵抗,不符合1型糖尿病特點。檢查結果提示,該患者具備糖尿病、高甘油三酯血癥、代謝相關脂肪性肝病、黑棘皮等特點,因此,作者考慮該患者可能為特殊類型糖尿病。結合其臨床表現和檢查結果,疑診脂肪萎縮性糖尿病。

脂肪萎縮性糖尿病臨床表現為高血糖、嚴重胰島素抵抗、脂肪萎縮、高甘油三酯血癥及黑棘皮病。此外,不同分型患者可伴有不同的臨床特征。脂肪萎縮性糖尿病根據病因可分為先天性和獲得性,如果按照脂肪萎縮的受累部位可分為全身性和部分性,包括先天性全身性脂肪萎縮(CGL) 、獲得性全身性脂肪萎縮(AGL)、家族性部分性脂肪萎縮(FPLD) 、獲得性部分性脂肪萎縮(APL)[1-3]。

CGL,又稱Beradinelli-seip 綜合征,是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,發病率為1/10萬,其特點是從出生或嬰兒期開始出現脂肪組織普遍缺失,或幾乎完全缺乏脂肪組織[4]。CGL兒童期表現出食欲亢進,加速的線性生長、骨齡的提前和明顯的黑棘皮病[5-6],存在肢端肥大癥的特點,包括手腳和下巴的增大、臍疝、肝腫大、可進展為肝硬化的繼發性肝脂肪變性、脾腫大、淋巴結病。CGL患者在年輕時會出現代謝異常,如高胰島素血癥、糖尿病、肝脂肪變性和高甘油三酯血癥[7]。目前,有關于女性患者合并多囊卵巢綜合癥和月經異常的報道[8]。

AGL,目前無相關證據證明其有遺傳易感性[8]。AGL 常發病于青春期之前,患者逐漸丟失面部及四肢的脂肪組織,包括手掌和腳底。AGL可能存在眶后、頸部或腋窩的脂肪堆積。該病女性更多見,女性發病率是男性的3倍[2]。該病引起的代謝并發癥很常見,可能會很嚴重。AGL根據臨床上屬性被分為3組:與自身免疫性疾病相關的AGL、與脂膜炎相關的AGL和特發性AGL[9]。MISRA等[9]發現,與脂膜炎組相比自身免疫性組中糖尿病和高甘油三酯血癥的發生率更高。

FPLD,又名Kobberling-Dunnigan綜合征,是一組常染色體顯性疾病,有研究觀察到這類患者在青春期前后,開始出現四肢皮下脂肪組織的逐漸喪失,伴隨軀干和胸部脂肪組織的可變丟失,逐漸失去面部、頸部脂肪的沉積,腹腔、胸腔等脂肪組織正常存在[10-14]?；颊呖沙霈F高胰島素血癥、高甘油三酯血癥,血液中瘦素及脂聯素水平均下降,但黑棘皮、多毛、多囊卵巢綜合征、外生殖器假性肥大等表現并不多見。由于突變基因不同分為 FPLD1～6 6個不同亞型[10,15],FPLD1型的作用機制尚不明確,FPLD2(Dunnigan型)是最常見的FPLD類型,其是由于層狀蛋白LMNA基因突變所致。這類患者皮下脂肪減少,但保留肌肉間和肌肉內、腹腔內、胸腔內脂肪分布,胰島素抵抗明顯,肝脂肪變性、高甘油三酯血癥、黑棘皮癥和早期動脈粥樣硬化疾病較常見。FPLD3型是由于過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)基因突變導致,能影響脂肪細胞的分布,導致脂肪萎縮,其內臟脂肪增加和腹部皮下脂肪減少均不明顯[9]。

APL,又叫 Barraquer-Simons 綜合征,通常無家族史,女性的發病率是男性的3～4倍,脂肪的減少通常開始于兒童或青春期,且可能伴隨著麻疹等急性病毒感染[16]。該病主要特征是皮下組織的丟失,面部、頸部、手臂、胸部和上腹部脂肪丟失常見,臀部和下肢的脂肪儲存往往會被保留或增加,胰島素抵抗及其相關的代謝并發癥并不常見,部分患者存在補體C3水平降低,常合并自身免疫疾病[17]。還有一種特殊的獲得性部分脂肪營養不良與人類免疫缺陷病毒(HIV) 的治療相關,其特征是上肢和面部皮下脂肪減少,脂肪在頸部、上軀干和腹部內積累增加[18]。

本例患者四肢皮下脂肪萎縮較為明顯,面部及腹部皮下脂肪存在,考慮為部分性脂肪萎縮?；颊咭蚪洕?未完善基因檢測。因此,不知道患者是否存在LMNA核纖蛋白基因突變,但結合其臨床特點,考慮為APL。

脂肪萎縮性糖尿病的治療主要是管理代謝異常,飲食和運動是治療計劃的一個重要組成部分[19]。指南建議脂肪營養不良的患者堅持均衡飲食,包括50%～60%的碳水化合物,20%～30%的脂肪和20%的蛋白質。對于高甘油三酯血癥的患者,需要限制脂肪攝入。運動療法通過改善骨骼肌質量和促進能量消耗,有助于調節代謝紊亂。由于脂肪萎縮性糖尿病患者血糖水平升高的主要原因是胰島素抵抗而不是胰島素缺乏,磺脲類藥物可能療效有限。這類患者常因缺乏瘦素而暴飲暴食,α-葡萄糖苷酶抑制劑的療效欠佳。使用胰島素能有效地控制血糖,但由于嚴重的胰島素抵抗,通常需要注射極高劑量的胰島素。因此,選用二甲雙胍、羅格列酮、吡格列酮等胰島素增敏劑改善胰島素抵抗顯得尤為重要。本例患者在第1次治療時,作者選擇了二甲雙胍、羅格列酮口服,使得胰島素總量減少且血糖控制達標。有相關指南中提出本病缺乏脂聯素及瘦素,給予瘦素治療有效[20-21],美曲普汀是一種瘦素類似物,其被批準用于治療全身性脂肪營養不良,但國內缺乏該藥。在第2次治療中,作者充分知情同意后嘗試給予胰高糖素樣肽-1進行治療,提示治療有效,大大減少了患者胰島素的使用劑量,并提高了患者的依從性。

總之,罕見性疾病臨床上時有發現,即使是每天可見的糖尿病,仍有部分患者分型存在質疑,需要臨床醫生多培養縝密的臨床思維,具有一雙發現異樣的眼睛,才能從臨床工作中鑒別出罕見病例。罕見病例被診斷之后治療方案也是一個需要探索的過程,目前很多罕見疾病都無統一的治療方案,需要臨床醫生進行開拓性的嘗試和對患者的理解。